MOPDⅡ合并垂體柄阻斷綜合征1例并文獻復習

范艷琴，曹長青，王育哲，胡桂英，李宇寧

注：神經垂體未見顯影，垂體窩左后方見結節樣T1高信號；垂體柄顯示不清

圖2 患兒及其父母基因檢測結果

討 論小頭畸形—骨發育不良—原基性侏儒癥(Majewski osteodysplastic primordial dwarfism type Ⅱ，MOPDⅡ)是一種罕見疾病，為常染色體隱性遺傳，主要由位于染色體21q22編碼關鍵的中心體粒周蛋白(pericentrin,PCNT)基因功能性突變所引起[1]，其臨床特征包括嚴重的宮內發育遲緩(出生體質量小于1 500 g)，出生后生長延遲(成人身高約100 cm)，嚴重的小頭畸形，骨骼發育異常，特殊的面部特征。盡管頭部很小(青春期后平均頭圍為40 cm)，但大腦發育基本正常，只有少數人表現出嚴重的智力低下[2]。此外，MOPDⅡ可能會出現腦血管疾病，包括煙霧病、血管彎曲、多發性顱內動脈瘤、結節性多動脈炎(PAN)和腦動脈不規則變窄等[3]，腦血管異常是MOPDⅡ危及生命的并發癥。在治療方面，MOPD Ⅱ患兒接受生長激素療法效果欠佳，盡管在生長初期可能會出現身高增長，但增長速度很慢，而且每年的增長速度會逐漸減慢，生長激素治療不能改善最終身高。并且有研究發現使用生長激素治療的個體可能會出現色素沉著和咖啡色斑點增加，通常在青春期或更大年齡時出現[2]。在我國，2017年報道了 1例13歲男孩，二代測序顯示患者 PCNT 基因存在無義突變 c. 502C>T( p. Gln168*)和 c. 3103C>T(p. Arg1035*)，均為新突變。除 MOPD Ⅱ表現外還合并完全性生長激素缺乏癥、2 型糖尿病、黑棘皮病、皮膚牛奶咖啡斑、高血壓和嚴重的牙齒發育不良[4]。周妍等[5]在2019年報道了另1病例，在PCNT基因上發現3個變異，c.7960G>T(p.E2654X)、 c.9419T>A(p.L3140X)和 c.8884G>A(p.G2962S)，此患兒存在嚴重的宮內及生后生長發育遲緩，小頭畸形等特殊面容，并且左足呈馬蹄內翻樣畸形，但其并無牙齒畸形、牛奶咖啡斑、各種髖關節病變、腦血管疾病和胰島素抵抗等表現。該綜合征于1982年首先由Majewski等[6]提出，報道了3例患兒，這些兒童均有宮內和出生后的生長遲緩，其面部特征與Seckel綜合征有相似之處，如小額頭、小下頜、小頭畸形、鼻突出等。

垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)又稱垂體柄橫斷綜合征，是由于垂體柄纖細或缺如合并垂體后葉異位，下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄輸送到垂體導致的一種或多種垂體激素缺乏的臨床癥候群[7]。如生長激素缺乏致生長發育遲緩、侏儒癥，促甲狀腺激素缺乏致甲狀腺功能低下，促性腺激素缺乏致性腺和第二性征發育不良等。少數PSIS患者可能出現尿崩癥。下丘腦—垂體磁共振檢查可清晰地顯示下丘腦、垂體及垂體柄的結構，特別是增強MR可較好顯示異位的垂體后葉，對PSIS的診斷具有較高的特異度[8]。PSIS垂體MR檢查呈典型三聯征：(1)垂體前葉發育不良，凹陷；(2)垂體柄纖細或缺失；(3)垂體后葉高信號異位，同時具有至少1項垂體功能減退的表現。發病機制目前尚不明確，有研究報道，圍生期損傷與基因突變可能導致PSIS的發生,已經報道的導致人類PSIS的基因有：LHX3/LHX4、OTX2、PROP1等[9-12]。

本例患兒攜帶2個新的PCNT基因變異位點，雖然也有極嚴重的宮內及生后生長發育遲緩，小頭畸形，表現一致的特殊面容，但患兒無文獻中常報道的皮膚多存在牛奶咖啡斑、各種髖關節病變和胰島素抵抗等表現，并且本例患兒合并垂體柄阻斷綜合征為國內外首次報道。垂體柄阻斷綜合征和MOPDⅡ均可出現發育遲緩等癥狀，但目前并未報道PCNT基因突變會導致垂體柄阻斷綜合征，還有待進一步研究。患有MOPDⅡ個體的病情進展與年齡增長密切相關，有無髖關節內翻畸形及腦血管畸形，需繼續隨訪觀察。患兒存在基底動脈開窗畸形，可能會引起顱內的血流動力學改變，后期可能會出現一些腦血管疾病的發生，而腦血管疾病(顱內動脈瘤、煙霧病)是 MOPDⅡ發病率和致死率極高的共患病，應早期完善檢查，10歲前每年1次，10歲后每隔1年做1次頭顱磁共振成像或磁共振血管成像檢查[13]。此外，該患兒病程中出現過多尿、多飲的現象，但入院后癥狀迅速緩解，因此未做尿崩癥相關檢查。患兒帶有 PCNT 基因移碼突變 c.4162_4164delinsTA和c.7270delC,均為新發突變，可導致編碼蛋白截短。且該患兒影像學同時合并垂體柄阻斷綜合征，臨床存在胰島素樣生長因子水平下降、繼發性腎上腺皮質功能減退均為首次報道。總之，MOPDⅡ表型有異質性,有關MOPDⅡ基因突變與臨床表型的相關性研究還有待更多資料的積累。