貝伐單抗聯合化療治療晚期老年肺腺癌的效果及不良反應發生情況研究

錢樹苑

漳州正興醫院呼吸與危重癥醫學科，福建漳州 363000

惡性腫瘤中發肺癌是發病率較高的。當中，非小細胞肺癌(NSCLC)占大部分，大部分的NSCLC患者發現時是晚期。因腫瘤體積過大或化療(放療)耐藥等原因，影響手術時間，療效差，5年生存率不足17%。NSCLC患者大多處于晚期。手術時間短，效果差，5年生存率＜17%，主要原因是腫瘤體積大，或對化療(放療)耐藥。多數晚期肺腺癌患者一旦發現已進入腫瘤晚期，就失去了手術治療的最佳時期，對晚期肺腺癌患者，過去常采用以化療為基礎的綜合治療，但老年患者在化療過程中經常出現體弱多病，耐受性差，器官功能下降，不良反應大等問題。年長的患者常常耐受不了足夠的化療，導致療效不佳。為此，結合最新的靶向治療技術，提高化療療效已成為目前研究的熱點。貝伐單抗是一種新型的EGF靶向分子藥物，能有效阻斷EGF的生物效應，抑制肺腺癌病灶血管生成。已有研究顯示，貝伐單抗與化療聯合治療NSCLC療效顯著。該文簡單隨機選取2020年1—12月晚期老年肺腺癌患者80例，隨機分為兩組，每組40例，常規組患者給予化療藥物醫治，靶向治療輔助組在該基礎上增加貝伐單抗。比較兩組治療前后患者生活質量、總病灶緩解率、不良反應，對化療聯合貝伐單抗治療老年肺腺癌的臨床療效進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

簡單隨機選取晚期老年肺腺癌患者80例為研究對象，隨機數表法分為兩組，每組40例。納入標準：①確診晚期肺腺癌；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③化療指征；④KPS評分≥70分，患者預期生存期≥3個月；⑤≥1個可測病灶；⑥未接受過化療；⑦患者或直系家屬同意。

排除標準：①肺腺癌、鱗癌早期患者；②肝腎功能異常患者；③凝血功能障礙患者；④精神病患者；⑤其他惡性腫瘤患者；⑥化療禁忌患者。

常規組男23例，女17例；年齡61～82歲，平均（69.55±2.77）歲。靶向治療輔助組男22例，女18例；年齡62～81歲，平均（69.67±2.24）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

使培美曲塞二鈉（國藥準字H20090136）前1周補充葉酸（國藥準字H20044917；規格：0.4 mg）400μg/d口服，至化療結束后3周停用，使培美曲塞前1周補充維生素B12（國藥準字H41021092）1 mg/次肌內注射，每9周注射1次，應用培美曲塞前1 d、當日、次日均予地塞米松（國藥準字H44024469）4 mg/次口服，2次/d。

常規組患者給予化療藥物治療：培美曲塞500 mg/m2靜滴，d1，順鉑（國藥準字H53021740）75 g/m2靜滴d1～d3，3周為1個周期，最多用6周期。

靶向治療輔助組：在常規組的基礎上加用貝伐珠單抗注射液（國藥準字S20190040）7.5 mg/kg，靜滴，d1，3周為1個療程，應用6個療程。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前后患者生活質量、總病灶緩解率、不良反應。

1.4 評定標準

完全緩解：所有肺腺瘤腫塊消失且維持至少4周；部分緩解：肺腺瘤腫塊縮小至少30%且至少維持4周；穩定：在部分緩解和進展之間。發展：肺腺瘤長大20%以上或長出新的肺腺瘤腫塊[1]。

1.5 統計方法

運用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料采用頻數或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者生活質量治療前后對比

治療前兩組生活質量對比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組均改善，而靶向治療輔助組生活質量顯著高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后生活質量評分對比[（±s）,分]Figure 1 Comparison of quality of life scores between the two groups before and after treatment[（±s）,points]

表1 兩組患者治療前后生活質量評分對比[（±s）,分]Figure 1 Comparison of quality of life scores between the two groups before and after treatment[（±s）,points]

組別 時期 心理功能 生理功能 社會功能靶向治療輔助組（n=40）常規組（n=40）治療前治療后治療前治療后65.13±1.45 95.78±3.57 65.23±1.56 84.23±2.01 65.45±1.78 96.12±3.01 65.16±1.54 82.12±2.45 62.13±1.45 94.78±3.21 62.23±1.56 82.23±2.01

2.2 兩組患者總病灶緩解率比較

靶向治療輔助組總病灶緩解率（95.00）高于常規組75.00%，差異有統計學意義（χ2=6.275,P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者總病灶緩解率對比[n（%）]Table 2 Comparison of the totallesion remission rate between the two groups[n（%）]

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較

靶向治療輔助組惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常、其他分別有29例（72.50）、19例（47.50）、19例（47.50）、19例（47.50），常規組30例（75.00）、20例（50.00）、18例（45.00）、20例（50.00），兩組治療過程不良反應對比，差異無統計學意義（χ2=0.065、0.050、0.050、0.050,P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應對比[n（%）]Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups[n（%）]

3 討論

惡性肺疾病發病率和病死率最高，是男性的主要死因。隨著年齡的增長，肺癌的發病率顯著增加；流行病學研究通常把65歲定義為老年人，而北美、西歐和腫瘤臨床研究通常是70歲[2-3]。確診肺癌的年齡中位數是逐漸增加的，目前為69～72歲。NSCLC在老年肺癌中占85%，而ⅢB期和IV期NSCLC在臨床分期中較常見。隨著年齡的增長，老年患者各系統器官功能下降，抗癌藥物的吸收、分配、代謝和排泄發生改變，從而增加了患者的化療風險。老年晚期NSCLC的治療仍面臨嚴峻挑戰。老年患者與年齡小的患者醫治方法一樣，但不良反應更明顯加大[4-5]。多靶點抗葉酸吡咯烷是培美曲塞是新型的，有著很好的作用療效。培美曲塞是一種具有特定細胞周期的抗代謝藥物，作用于多種不同的葉酸代謝途徑酶。經研究得出，胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和核苷酸甲酰轉移酶(GARFT)都受到抑制。是合成葉酸要用到的酶，參與胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的結合。運用葉酸載體和葉酸結合蛋白運輸系統，培美曲塞進入細胞膜，可對細胞內胸苷酸合成和核苷酸轉移酶進行抑制[6-8]。

肺腺癌病灶細胞聚谷氨酸的酸化呈濃度和時間依賴性，正常組織聚谷氨酸的酸化值較低；對肺腺癌病灶細胞而言，多聚谷氨酸代謝物的半衰期延長，從而延長了藥物作用于肺腺癌病灶細胞的時間。培美曲塞通過多目標抑制嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成，起到抗癌作用，特別是在DNA合成期(S期)抑制肺腺癌病灶細胞DNA合成，促進其凋亡[9-11]。在細胞周期中，作為重金屬化療藥物的順鉑具有非特異性和細胞毒性。對肺腺癌病灶細胞DNA復制過程的抑制和膜結構的破壞具有廣譜抗癌作用。在晚期NSCLC一線化療中，順鉑是基本藥物。培美曲塞聯合鉑類藥物醫治有一定的效果，但5年生存率不高[12-14]。利用VEGF靶向技術，貝伐單抗可以特異地阻斷VEGF的生物學作用，抑制腫瘤的血管生成，減少腫瘤的局部侵犯和遠處轉移。綜合性治療能取得較好的臨床療效[15-17]。

近年來，隨著貝伐單抗的出現，得到了許多臨床工作者的關注和認可。貝伐單抗是一種抗血管生成的藥物和重組的人單克隆抗體，可與VEGF(VEGF)結合，并能有效地抑制其生物活性[18-20]。VEGF和相應受體連在一起能促使內皮細胞增殖和新生血管成長，運用老年晚期肺腺癌的臨床上的醫治。貝伐單抗是一種人源化的單克隆抗體，能抑制肺腺癌病灶新生血管和內皮細胞增殖，提高肺腺癌患者的臨床療效，延長生存期[21-23]。

研究結果顯示，靶向醫治輔助組總病灶緩解率95.00%超于常規組75.00%（P＜0.05）。兩組治過程中不良反應相似（P＞0.05）。黃惠[24]研究顯示，晚期老年肺腺癌運用貝伐單抗聯合化學藥物治療的總病灶緩解率97.62%高于單純化療的83.33%,和該文研究相似。可見貝伐單抗聯合化療可提高肺腺癌患者的有效率和疾病控制率，改善病情，提高生活質量。人源化的抗VEGF的單克隆抗體，是貝伐單抗的一種。93%的人域與7%的鼠聯合域形成。在肺腺癌的治療中，貝伐單抗不僅可以選擇性地與VEGF結合，抑制其活化，防止肺腺癌病灶新生血管，發揮其抗癌作用，而且可以降低血管密度，更好地使血管通透，增強肺腺癌病灶細胞對化療藥物的敏感性，加大了肺腺癌病灶細胞對化療藥物的攝取，使肺腺癌病灶血管變性，更好地治療腫瘤。

綜上所述，化療藥物聯合貝伐單抗對于晚期老年肺腺癌的治療效果確切，在聯合治療之后，可更好改善患者生活質量，提高治療效果，且安全性高，聯合用藥并未增加不良反應。