血脂康膠囊對不同體質類型急性缺血性腦卒中患者低密度脂蛋白亞型的影響▲

彭婉慧 李 奇 李欣欣 郭奇奇 李 蒙 張學鳳 欒麗芹

(南通大學附屬南京江北醫院神經內科，江蘇省南京市 210048，電子郵箱359839292@qq.com)

腦卒中是一種常見病，全球每4人中就有1人因腦卒中而影響日常生活，腦卒中是全球成年人死亡的第二大原因、致殘的第三大原因[1]，是目前我國成年人第一大死因[2]。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)占全部腦卒中類型的69.6%～77.8%[3-4]。大動脈粥樣硬化是AIS中最常見的病因類型，LDL被認為是動脈粥樣硬化的重要危險因素[5]。LDL由不同體積、不同理化特性、不同密度的多種顆粒組成，根據顆粒大小可分為：(1)LDL-A，膽固醇含量高、粒徑大(直徑≥25.8 nm)；(2)LDL-B，膽固醇含量低、粒徑小(直徑<25.8 nm)，即小而密的低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein，sdLDL)。研究發現，sdLDL具有更強的致動脈粥樣硬化形成能力[6]。

從中醫角度來說，高脂血癥主要因脾失健運、腎氣虛弱、飲食肥厚、痰濕內停而引發，是本虛標實之癥。血脂康膠囊是由紅曲萃取而成，具有祛濕化痰、活血化瘀的功效，還能升高 HDL 水平，降低LDL、三酰甘油、總膽固醇水平。不同中醫體質的AIS患者服用血脂康膠囊后，療效存在一定的差異[7]。在美國進行的一項Ⅱ期臨床研究表明，AIS患者每天服用血脂康1.2 g，12周后其LDL水平降低26.4%[8]。張月等[9]研究發現，服用血脂康8周可有效地降低AIS患者的LDL水平，同時減少氧化應激反應。但是血脂康對不同LDL亞型的影響，尚有待進一步研究。本研究通過檢測不同中醫體質AIS患者的LDL亞型水平，評估LDL亞型與不同中醫體質AIS患者的關系，同時通過分析血脂康膠囊使用前后AIS患者血清LDL亞型水平的變化，評價血脂康膠囊在AIS中的治療效果，為中西醫聯合治療AIS提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月至2020年11月于南京江北人民醫院住院治療的96例AIS患者作為研究對象。納入標準：(1)均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]中AIS的診斷標準，且符合《中醫體質學》[11]中濕熱體質或平和體質的分類標準；(2)急性起病；(3)臨床表現為局灶性神經功能缺損(一側面部或肢體無力或麻木，語言障礙等)，少數為全面性神經功能缺損；(4)影像學檢查可見責任病灶，或癥狀體征持續24 h以上。排除標準：(1)嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者；(2)腦出血及顱內占位性病變者；(3)心源性栓塞導致的AIS患者；(4)同意行靜脈溶栓或介入取栓治療的AIS患者；(5)治療前30 d內接受過他汀類藥物治療者；(6)對本研究的治療藥物有過敏史者；(7)有風濕性、自身免疫性、感染性、腫瘤性疾病，近期有創傷或大手術者。按中醫體質辨證將患者分為濕熱體質組46例與平和體質組50例。濕熱體質組男性23例、女性23例，年齡56～78(66.31±4.41)歲，美國國立衛生院腦卒中量表評分1～5(2.90±0.53)分，發病至入院中位時間為10.02 h。平和體質組男性26例、女性24例，年齡56～78(68.00±5.21)歲，美國國立衛生院腦卒中量表評分1～5(3.10±0.64)分，發病至入院中位時間為10.35 h。2 組患者的性別、年齡、美國國立衛生院腦卒中量表評分、發病至入院中位時間比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，本研究已通過南京江北人民醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規治療，包括監測生命體征、抗血小板聚集、改善側支循環、活血化瘀等。此外，兩組均給予血脂康膠囊(北京北大維信生物科技有限公司，國藥準字Z10950029)口服，0.6 g/次，2次/d，療程2周。

1.3 LDL亞型檢測 抽取患者入院后第2天及治療2周后晨起空腹肘靜脈血2mL，采用Lipoprint LDL System 檢測LDL亞型(LDL1～LDL7)水平，其中，LDL1、LDL2 為大分子LDL，LDL3～7為小分子LDL，即sdLDL。

1.4 統計學分析 采用R語言4.1.3軟件進行統計學分析，采用Shapiro檢驗對計量資料進行正態性檢驗，計量資料以(x±s)或[M(QR)]表示，比較采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

治療前，兩組的LDL1、LDL6及LDL7水平差異無統計學意義(均P>0.05)，而平和體質組的LDL2、LDL3、LDL4、LDL5水平均高于濕熱體質組(均P<0.05)。治療后，平和體質組的LDL3、LDL4、LDL5水平較治療前降低(均P<0.05)，而平和體質組的LDL1、LDL2、LDL6、LDL7水平及濕熱體質組的所有LDL亞型在治療前后均未發現明顯變化(均P>0.05)。見表2及表3。

表2 兩組患者治療前后LDL1、LDL2及LDL3水平的比較(x±s，mmol/L)

表3兩組患者治療前后LDL4、LDL5、LDL6及LDL7水平的比較[M(QR)，mmol/L]

3 討 論

LDL的升高與心腦血管疾病的發生密切相關，LDL可分為七種不同亞型，其中LDL3～7為sdLDL，sdLDL在動脈粥樣硬化的發生中起重大作用。sdLDL升高，可使冠心病發病風險增加3～5倍，如果同時并發HDL降低、三酰甘油升高，冠心病發病風險可能增加5～7倍[12]。sdLDL具有較強的致動脈硬化作用[13]，機制可能是粒徑越小的LDL越密集，越容易到達斑塊的下層內皮層，形成不穩定的斑塊[14]。此外，較密的LDL顆粒對動脈蛋白聚糖具有更高的親和力，能夠延長動脈蛋白聚糖在動脈壁中的駐留時間，誘導動脈粥樣硬化的發展[15]。

近年來腦卒中發病率呈不斷上升趨勢，且該病具有發病率高、致殘率高、致死率高等特點[16]。我國腦卒中發病率為0.24%，病死率為0.12%，每年有超過100萬人死于腦卒中[17]，給患者和社會造成了沉重的負擔。動脈粥樣硬化是 AIS 發病的主要機制，血清 LDL 是轉運內源性脂蛋白顆粒的載體，當血清LDL濃度升高時，其所承載的脂蛋白顆粒會在血液中集聚，加重血管內壁損傷，進一步加劇動脈粥樣硬化[18]。Landray等[19]指出，小顆粒LDL與頸動脈粥樣硬化的發展有關，LDL3和LDL4更易氧化和導致動脈粥樣硬化。Manabe等[20]研究發現，AIS 患者sdLDL水平高于健康人群，且較高的sdLDL水平與AIS的不良預后有關。sdLDL水平與AIS的發病風險呈正相關[21]。Shen等[22]認為，sdLDL水平是老年人發生AIS 的獨立危險因素，與老年AIS患者頸動脈狹窄程度呈正相關。研究發現，LDL3、LDL4 是頸動脈內膜中膜增厚及嚴重冠心病發病的獨立危險因素[23-24]，且LDL3和LDL4是心血管不良事件的預測因子[25]。上述研究均表明sdLDL水平與AIS的發生、發展密切相關。

血脂康膠囊作為一種治療動脈粥樣硬化的常用藥物，可抑制膽固醇合成途徑中的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，從而抑制內源性膽固醇和泡沫細胞的形成及炎癥細胞因子的釋放[26-27]；還可以降低C反應蛋白等炎癥因子的水平[28-29]；同時也可以有效降低sdLDL水平[30]。本研究結果顯示，治療前平和體質組的LDL2、LDL3、LDL4、LDL5水平均高于濕熱體質組(均P<0.05)。這提示不同體質類型AIS患者的LDL亞型水平不同。經治療后，平和體質組的LDL3、LDL4、LDL5水平均較治療前降低(均P<0.05)，而平和體質組的LDL1、LDL2、LDL6及LDL7水平及濕熱體質組的所有LDL亞型在治療前后均未發現明顯變化(均P>0.05)。這提示血脂康膠囊對于平和體質AIS患者的動脈粥樣硬化治療作用可能更為顯著。此外，血脂康膠囊中的有效成分天然紅曲能夠抑制巨噬細胞所分泌的基質金屬蛋白酶-2活性，可以預防或減少動脈粥樣硬化斑塊破裂所引發的急性心血管事件的發生[31]。今后可以通過觀察患者預后進一步探討血脂康膠囊的作用價值。

綜上所述，在常規治療的基礎上口服血脂康膠囊可有效地降低平和體質AIS患者LDL亞型中的LDL3、LDL4及LDL5的水平，但其對濕熱體質AIS患者各LDL亞型水平并無影響。本研究樣本數量較少，納入樣本亦存在地區限制，后期將進行多中心研究，擴大入組樣本數量，進一步研究血脂康膠囊及LDL在急性腦血管病中的作用機制。