不同劑量阿托伐他汀鈣對心臟瓣膜手術患者術后心房顫動的預防作用及心臟瓣膜術后心房顫動的影響因素分析▲

王 芯 陶 杰

(1 云南省第一人民醫院/昆明理工大學附屬醫院心臟大血管外科，昆明市 650000，電子郵箱：drwangx1994@163.com；2 昆明醫科大學第一附屬醫院心臟外科，云南省昆明市 650032)

心房顫動(簡稱房顫)是臨床上最常見的心律失常之一[1]，也是心臟外科手術術后常見的并發癥[2]。術后房顫(postoperative atrial fibrillation,POAF)是指排除患者術前罹患各種類型房顫、心房撲動和房性早搏等室上性心律失常，在術后新出現的房顫，一般特指心臟外科手術術后新出現的房顫。目前POAF的發病機制尚未完全明確，心臟外科術后有眾多因素可能會導致患者因難治性和局部性心電折返而發生POAF[3]。有研究表明，在心臟外科術后局部和全身炎癥可能誘導POAF的發生[4]。氧化應激可以誘導內皮細胞出現炎癥和衰老，他汀類藥物具有抗炎和抗氧化的作用，可以預防炎癥和氧化應激，從而改善內皮功能[5]。曹愛華等[6]的研究表明，增加阿托伐他汀的治療劑量可以增強其抗炎、抗氧化的效果，80 mg/d阿托伐他汀組的抗炎作用明顯優于40 mg/d阿托伐他汀組和20 mg/d阿托伐他汀組，且無不良反應發生。基于此，本研究分析不同劑量阿托伐他汀鈣對心臟瓣膜手術患者POAF的預防作用，并探討心臟瓣膜手術患者發生POAF的獨立危險因素，為制定POAF的臨床診療方案提供理論依據。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年1月于昆明醫科大學第一附屬醫院住院且需行心臟外科手術的88例患者為研究對象。納入標準：需在體外循環下行瓣膜手術的心臟瓣膜病變者；竇性心律；年齡18～80歲；術前血清電解質水平正常。排除標準：術前或既往存在任何類型的房顫、房撲等室上性心律失常；同期合并行冠狀動脈搭橋術、大血管手術；急診手術者；甲狀腺功能障礙者；左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%；感染性心內膜炎者；既往有活動性肝病或慢性肝病病史；酗酒者(酗酒的定義：一次喝5瓶及以上啤酒，或者血液中酒精含量達到或高于0.08 g/dL。)；入院前長期接受他汀類藥物治療者。按照隨機數字表法將患者分為小劑量組(n=31)、大劑量組(n=30)和空白對照組(n=27)。3組患者的臨床資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究已獲得昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會(2019倫審L第44號)的批準同意，且所有患者均對本研究知情同意。

表1 3組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

1.2.1 分組及干預措施：既往研究表明，他汀類藥物在用藥3 d后發揮抗炎作用，所以本研究的術前用藥時間為至少3 d[7]。阿托伐他汀鈣購自美國輝瑞公司(國藥準字J20171062，規格：20 mg/片)。按相應分組進行干預：(1)小劑量組(20 mg/d)，術前至少3 d、術后當天至術后第7天，每晚睡前口服阿托伐他汀鈣20 mg(如未脫機拔管則采用鼻飼)；(2)大劑量組(80 mg/d)，術前至少3 d、術后當天至術后第 7天，每晚睡前口服阿托伐他汀鈣80 mg(如未脫機拔管則采用鼻飼)；(3)空白對照組，圍術期不應用任何藥物預防POAF。

1.2.2 手術及圍術期處理：所有患者術前均給予低流量吸氧、肺功能鍛煉，無用藥禁忌的情況下口服強心、利尿、補鉀藥物并靜滴極化液等進行常規治療，同時監測血清電解質，維持水電解質平衡。除常規治療外，按分組情況給予相應劑量阿托伐他汀鈣片口服治療。所有患者的手術均由同一術者行常規正中開胸瓣膜置換和/或成形術。術后所有患者均入住ICU，給予呼吸機輔助通氣，靜脈給予多巴胺、米力農等血管活性藥物，心臟瓣膜術后給予標準化監護治療；常規給予低分子肝素聯合華法林或單純使用華法林抗凝，維持國際標準化比值在1.8～2.5之間。

1.2.3 停藥指征：受試期間若患者出現血清磷酸肌酸激酶≥正常值上限的5倍、丙氨酸氨基轉移酶≥正常值上限的3倍、肌酐≥221 μmol/L等不良反應需停藥。

1.3 POAF的判定標準 從所有患者術后入住ICU即刻開始，在最初的72 h內進行連續心電監測，隨后每天行12導聯體表心電圖檢查，直至術后第7天受試結束；將術后新出現房顫且持續時間超過5 min(無論有無癥狀)定義為POAF，統計3組患者POAF的發生情況，分析POAF發生的影響因素。

1.4 統計學分析 采用IBM SPSS 26.0軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對計量資料進行正態性檢驗，正態分布的計量資料以(x±s)表示，偏態分布的計量資料以[M(Q1,Q3)]表示，比較采用Mann-Whitneyu檢驗或Kruskal-WallisH檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸模型(輸入法)分析瓣膜手術患者發生POAF的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者POAF發生情況的比較 本研究無因出現停藥指征而需停藥受試者。3組患者POAF發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中大劑量組患者的POAF發生率低于小劑量組和空白對照組的POAF發生率(均P<0.05)，而小劑量組與空白對照組的POAF發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者POAF發生情況的比較[n(%)]

2.2 發生POAF者與未發生POAF者臨床資料的比較 發生POAF者與未發生POAF者的年齡、LAD、術后機械通氣時間差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 發生POAF者與未發生POAF者臨床資料的比較

2.3 影響瓣膜手術患者發生POAF的多因素Logistic回歸分析 將阿托伐他汀鈣劑量及患者年齡、LAD水平、主動脈阻斷時間作為自變量，將瓣膜手術患者是否發生POAF作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型中(輸入法)進行分析，變量賦值情況見表4。結果顯示，大劑量(80 mg/d)阿托伐他汀鈣、年齡、LAD是瓣膜手術患者發生POAF的影響因素(均P<0.05)，見表5。

表4 變量賦值表

表5 影響瓣膜手術患者發生POAF的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

盡管已有諸多研究探討了心臟手術POAF的病理生理學機制，但目前POAF的發病機制尚未完全闡明，炎癥反應被認為是POAF的主要發病機制[8]，心臟外科手術后，局部和全身炎癥反應可能為心臟心電折返小波的形成奠定了基礎[9]，這是房顫發生和維持的重要基礎之一。他汀類藥物可以抑制3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，具有降低LDL、膽固醇水平的作用，常常用于缺血性心臟病和卒中的一級和二級預防；此外，他汀類藥物還具有抗炎和抗氧化特性，其多效性被認為可以預防心臟手術POAF。

本研究結果顯示，小劑量組與空白對照組的POAF發生率差異無統計學意義(P>0.05)，提示小劑量阿托伐他汀鈣不能有效地預防瓣膜手術POAF的發生，這與Patti等[10]對心臟瓣膜手術患者的研究結果相似，但與Yamashita等[11]對行冠狀動脈旁路移植術患者的研究結果相矛盾。給予行心臟瓣膜手術和冠狀動脈旁路移植術的患者他汀類藥物預防POAF可出現不同的結果，這可能是由于心臟瓣膜病更易導致心房異質性改變和電生理、結構重構，而單純冠心病患者很少發生心房異質性改變、心房電生理和心房結構重構。此外，人種、用藥方案、納入和排除標準、合并用藥及變量控制方式等的不同也可能導致結果不同。本研究結果還顯示，大劑量組的POAF發生率低于空白對照組(P<0.05)，提示大劑量阿托伐他汀鈣(80 mg/d)的應用在降低瓣膜手術患者POAF發生率方面具有顯著的優勢，這與Kourliouros等[12]的研究結果相似。此外，大劑量組的POAF發生率也低于小劑量組(P<0.05)，說明相較于小劑量阿托伐他汀鈣(20 mg/d)，大劑量阿托伐他汀鈣(80 mg/d)對瓣膜手術患者POAF的預防作用更顯著。

本研究中，發生POAF者與未發生POAF者的年齡、LAD、術后機械通氣時間差異均有統計學意義(均P<0.05)。心房組織的結構、功能或電生理改變可促進POAF的發生和發展，而心房結構重構歸因于左心房擴張、LAD的增大和左房纖維化[13]，與年齡相關的心房重構會導致心房纖維化和心電傳導速度異常[14]。另外，隨著年齡的增長，竇房結退行性改變可導致心臟不易維持竇心心律[15]。年齡是目前幾乎所有研究一致認可的，也是最早被研究的POAF獨立危險因素，有研究表明，心臟外科手術術后患者年齡每增加10歲，其POAF的發生率則增加約75%[16]。Gu等[17]認為，左心房擴大與患者年齡可作為預測POAF發生的因素，有助于識別可能具有POAF高風險的患者。既往有研究證實，術后機械通氣時間超過6 h的患者，其POAF的發生率比術后機械通氣在6 h以內的患者增加約70%[18]。但在臨床工作中發現心臟外科患者術后發生心律失常將會延長術后機械通氣時間[19-20]。本研究單因素分析結果顯示術后機械通氣時間對POAF的發生存在影響，但考慮術后機械通氣時間與POAF的發生可能互為因果關系或相互惡性促進，因此筆者不認為其對POAF的發生存在顯著影響，故未將術后機械通氣時間納入多因素Logistic回歸分析中，但今后仍有待進一步研究驗證。

眾所周知，在心臟外科手術中，體外循環是術后發生全身炎癥的重要原因[21]。據推測，體外循環時間、主動脈阻斷時間對POAF的發生具有重要影響[22]，但在本研究中，發生POAF者與未發生POAF者的體外循環時間、主動脈阻斷時間差異均無統計學意義(均P>0.05)，本研究也未發現性別、體質指數、紐約心功能分級、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、COPD病史、慢性腎功能不全病史、LVEF、LVEDD、瓣膜病變類型、手術方式等因素對POAF的發生存在影響。這與既往研究[11,23]的結論不一致，可能是因為不同研究中存在的抽樣誤差不同，也可能是由手術效果存在個體化差異，以及各研究對POAF的定義不同，今后仍需進一步行多中心、大樣本量的研究加以證實。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，使用大劑量阿托伐他汀鈣(80 mg/d)、年齡、LAD對瓣膜手術患者POAF的發生有顯著影響(均P<0.05)，年齡和LAD的增長/增大增加了瓣膜手術患者POAF的發生風險，而預防性使用大劑量阿托伐他汀鈣可以降低POAF的發生風險。

綜上所述，圍術期應用大劑量阿托伐他汀鈣(80 mg/d)可有效地預防心臟瓣膜手術患者發生POAF，且年齡越大、LAD越大，POAF發生率越高。但本研究存在許多不足之處，例如本研究為單中心、小樣本量的臨床試驗，而且沒有進行中長期隨訪，這可能會影響研究結果的可靠性；本研究沒有對比不同他汀類藥物的療效，并不能預測其他他汀類藥物是否能獲得預期效果；本研究未排除使用血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑的患者，而這兩種藥物可能會降低POAF的發生率[24-25]。因此今后還需要進一步研究驗證本研究結論。