老年甲狀腺乳頭狀癌患者預后相關危險因素

房艷春 許秋實

(齊齊哈爾市第一醫院 1病理科，黑龍江 齊齊哈爾 161000；2耳鼻喉頭頸外科)

甲狀腺癌特別是甲狀腺乳頭狀癌的發病率迅速增加，在過去30年中增加了240%〔1〕。甲狀腺乳頭狀癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，占新發內分泌癌總數的96.0%，占內分泌癌死亡人數的66.8%。根據癌癥統計，每年將診斷出約60 000例新的甲狀腺癌病例，其中1 900例死于該疾病〔2〕。甲狀腺癌病例總數和死亡人數之間的差異反映了與甲狀腺惡性腫瘤相關的惰性和極好的長期生存〔3〕。甲狀腺癌手術的合適范圍存在爭議，有研究者主張甲狀腺全切除術；有學者主張預防性頸中央淋巴結清掃，還有主張淋巴結清掃；盡管放射性碘被證實有效，但適當使用和劑量仍有爭議〔4～6〕。因此探索甲狀腺癌患者預后相關的危險因素，從而指導臨床干預具有重要意義。本研究旨在分析老年甲狀腺乳頭狀癌患者預后的危險因素。

1 資料與方法

1.1病例選取 選取2016年1月至2021年6月在齊齊哈爾市第一醫院診斷為甲狀腺癌的老年患者。入組標準：(1)患者經甲狀腺切除術或部分切除手術治療后病理診斷確診為甲狀腺乳頭狀癌；(2)甲狀腺乳頭狀癌為原發腫瘤；(3)病例臨床資料完善；(4)患者簽署知情同意書。排除標準：(1)合并患有其他部位惡性腫瘤；(2)合并嚴重基礎疾病；(3)參與其他臨床試驗；(4)合并精神神經異常。本研究經醫院倫理委員會審批。

1.2臨床資料收集 病例臨床資料包括年齡、性別、病理學分期、腫瘤侵犯范圍、淋巴結轉移情況、組織學亞型、有無腫瘤殘余、患者術后促甲狀腺激素(TSH)、隨訪時間內復發情況及遠處轉移情況等。甲狀腺乳頭狀癌病理學分期參照美國癌癥聯合委員會甲狀腺癌TNM分期系統(第8版)；腫瘤侵犯范圍分為局限于甲狀腺內和甲狀腺外侵犯；淋巴結轉移情況分為無淋巴結轉移和有淋巴結轉移；甲狀腺乳頭狀癌組織學亞型分為經典型、高細胞型(高細胞≥50%)及濾泡型(濾泡樣≥99%)；患者行甲狀腺癌術后第3個月檢查患者TSH水平，≤2 mU/L為低TSH水平；TSH>2 mU/L為高TSH水平。

1.3隨訪 對所有患者進行隨訪。以甲狀腺乳頭狀癌進展或病例死亡為隨訪事件終點，統計所有病例無進展生存時間(PFS)。

1.4統計學分析 使用R軟件(V3.5.1)和相關R包進行χ2檢驗、t檢驗、COX分析及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1臨床資料 本研究共選取病例222例，臨床資料缺失且無法完善8例(3.60%)，失訪8例(3.60%)，共納入206例(92.79%)。隨訪時間內，患者平均PFS為(2.34±1.31)年。無進展生存狀態：生存165例(79.71%)，腫瘤進展或死亡41例(19.90%)；男59例(28.64%)，女147例(71.36%)；≤65歲26例(12.62%)，>65歲180例(87.38%)；病理學分期：Ⅰ期98例(47.57%)，Ⅱ期26例(12.62%)，Ⅲ期55例(26.70%)，Ⅳ期27例(13.11%)；侵犯范圍：局限于甲狀腺內145例(70.39%)，甲狀腺外侵犯61例(29.61%)；淋巴結轉移：無130例(63.11%)，有76例(36.89%)；組織學亞型：經典型161例(78.16%)，高細胞型22例(10.68%)，濾泡型23例(11.17%)；腫瘤殘余：無165例(80.10%)，有41例(19.90%)；TSH：高136例(66.02%)，低70例(33.98%)。

2.2預后危險因素單因素COX分析 單因素COX分析表明，病理分期、侵犯范圍、淋巴結轉移及殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌預后的危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 甲狀腺乳頭狀癌預后危險因素COX分析

2.3預后獨立危險多因素COX分析 多因素COX分析表明，病理分期、侵犯范圍、淋巴結轉移及殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌預后的獨立危險因素(P<0.05)。TSH降低是甲狀腺乳頭狀癌預后的獨立保護因素(P<0.05)。見表1。

2.4甲狀腺乳頭狀癌新腫瘤事件獨立危險因素 本研究將新腫瘤事件定義為甲狀腺乳頭狀癌術后遠處轉移和原位復發，新腫瘤事件27例(13.11%)。以新腫瘤事件為因變量，年齡、性別、組織學亞型、淋巴結轉移、殘余腫瘤、病理分期、侵犯范圍及TSH為自變量，進行Logistic回歸分析，結果表明，淋巴結轉移和殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌新腫瘤事件的獨立危險因素(P<0.01)，見表2。

表2 Logistic回歸分析

3 討 論

本研究表明，病理分期、侵犯范圍、淋巴結轉移及殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌預后的危險因素；TSH降低是甲狀腺乳頭狀癌預后的獨立保護因素；淋巴結轉移和殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌新腫瘤事件的獨立危險因素。既往研究結果與本研究結果趨勢大致相符合〔7～10〕。有研究表明，甲狀腺癌腺外侵犯顯著影響患者預后，降低患者生存期，認為甲狀腺癌的甲狀腺外擴張可能使生物學特性惡化，應進一步評估，并據此進行早期臨床干預〔7〕。一項Meta分析研究結果表明，與無甲狀腺癌結外侵犯患者相比，甲狀腺癌結外侵犯陽性患者的全因死亡率和復發顯著增加。對潛在混雜因素進行調整，甲狀腺癌結侵犯外狀態具有明顯更高的全因和癌癥特異性死亡和疾病復發風險。該研究建議在甲狀腺癌患者手術標本的組織病理學檢查中必須考慮甲狀腺癌結侵犯，該因素應納入未來的腫瘤分期系統〔8〕。李創偉等〔9〕研究認為，影響甲狀腺癌患者預后的相關危險因素包括年齡、周圍解剖區域有無侵犯、臨床分期、有無復發和轉移及術后是否堅持服用甲狀腺素。而影響甲狀腺癌患者預后的獨立因素僅為術后是否堅持服用甲狀腺素。該研究建議督促甲狀腺癌術后患者按時足量服藥。有研究分析了甲狀腺癌患者預后，認為甲狀腺癌患者預后與是否存在淋巴結轉移、手術是否完全切除甲狀腺組織及臨床病理分期相關〔10〕。鮑新洲等〔10〕研究指出甲狀腺癌術后患者10年復發率為22.7%。本研究最長隨訪時間超過5年，新腫瘤事件發生率為13.11%。鮑新洲等〔10〕研究進一步指出，甲狀腺癌患者年齡、是否吸煙、淋巴結轉移、包膜外侵犯與甲狀腺癌患者術后復發相關。

值得注意的是，年齡是影響甲狀腺癌患者預后危險因素之一〔11，12〕。甲狀腺癌患者年齡越大，預后越差。年齡已被納入甲狀腺癌病理分期系統。而本研究結果中，年齡并不是影響甲狀腺乳頭狀癌患者預后的危險因素。這可能與本研究只針對老年患者群體有關。由于甲狀腺癌患者預后相較于其他惡性腫瘤預后顯著良好，本文使用PFS作為隨訪終點事件，其主要優勢，一是很大程度上縮短了隨訪時間，二是影響預后的因素更加顯著。

影響甲狀腺癌預后相關的危險因素被廣泛認為是靜態的。這些因素有助于決定甲狀腺癌患者的治療策略，包括手術和放射性碘消融程度。然而需要強調的，即使結合這些因素進行術后病理評估和患者預后的情況評估，也不夠全面。甲狀腺全切除術患者血清甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體值及新發現的生物學標志物變化等動態預后因素對于評估癌癥復發、進展和預測患者的特異性生存時間也具有一定重要性〔13～16〕。動態預后因素在實時表達復發情況方面優于靜態預后因素。因此在進一步研究中，應結合靜態因素和動態因素，這樣可以更加準確判斷甲狀腺癌患者的預后。

綜上，病理分期、侵犯范圍、淋巴結轉移及殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌預后的獨立危險因素，TSH降低是獨立保護因素，依據這些因素可以對甲狀腺乳頭狀癌患者預后進行預測，并進行針對性臨床干預。