血糖波動對絕經后女性2型糖尿病患者骨密度的影響

曹永紅 章容 葉軍 劉燕 張蘇皖 鄒玲玲 史爾蘭 王珍珍 戴武

(安徽醫科大學附屬合肥醫院(合肥市第二人民醫院)內分泌科，安徽 合肥 230011)

糖尿病性骨質疏松(DOP)是一種繼發性骨質疏松，是糖尿病患者致殘率最高的疾病之一,也是糖尿病引起骨骼系統嚴重慢性并發癥的主要原因〔1〕。既往研究認為，2 型糖尿病(T2DM)慢性并發癥發生的原因是由于長期慢性高血糖造成的，但近年來研究發現，波動性高血糖較慢性持續性高血糖更易導致糖尿病慢性并發癥的發生和發展。但對于血糖波動和DOP之間關系的研究，國內外報道甚少。研究顯示絕經后女性和T2DM均是骨質疏松的危險因素〔2〕，本課題擬通過研究血糖波動對T2DM絕經后女性骨密度(BMD)和骨代謝標志物的影響，探討其影響骨代謝的可能機制。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取206例于2018年6月至2019年10月在合肥市第二人民醫院內分泌科住院的女性絕經后 T2DM患者。按照世界衛生組織(WHO)骨質疏松診斷標準，依據雙能X線骨密度測量儀(DXA)測定的BMD T值將所有患者分為3組，分別為骨量正常組(69例，T值>-1.0 SD)、骨量減少組(73 例，-2.5 SD≤T值≤-1.0 SD)和骨質疏松組(64 例，T值<-2.5 SD)。 納入標準：所有研究對象符合WHO關于糖尿病和骨質疏松診斷標準；均為絕經后女性患者。排除標準:①1型糖尿病及特殊類型糖尿病患者；②合并糖尿病急性并發癥患者；③有結締組織疾病、惡性腫瘤及其他內分泌代謝性疾病等影響骨代謝的疾病；④服用任何影響骨代謝相關藥物和激素類藥物患者。本研究告知受試者整個試驗的目的、性質及可能存在的不良反應，簽署知情同意書，并由醫院倫理委員會批準。

1.2一般資料的采集 統計所有患者的年齡、絕經年限、糖尿病病程、身高、體重，計算體重指數(BMI)。隔夜空腹8 h抽血化驗空腹血糖(FPG)、血脂、尿酸、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白(HbA1c)等常規檢測，同時完善骨代謝相關指標檢測如甲狀旁腺素(PTH)、血鈣、血磷、堿性磷酸酶(ALP)、維生素(V)D和骨轉化標志物Ⅰ型膠原氨基延長肽(PⅠNP)、β膠原降解產物(β-CTX)、骨鈣素(OC)。

1.3BMD測量 所有研究對象行DXA(美國NORLAND)檢測腰椎、髖部BMD檢測，根據T值分組。

1.4動態血糖監測 采用美敦力回顧式血糖監測系統iPro2對所有患者進行連續72 h的血糖監測。由iPro2獲得以下數據:24 h平均血糖水平(MBG)、平均血糖波動幅度(MAGE)、血糖水平標準差(SDBG)和血糖變異系數(CV)。

1.5統計學分析 采用SPSS21.0軟件進行Kolmogorov-Smirnov檢驗、方差分析或秩和檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)，組間數據比較采用LSD-t檢驗或Mann-Whitney 檢驗。

2 結 果

2.1各組間一般資料比較 絕經后女性T2DM患者中骨質疏松的患病率達31.1%。各組間糖尿病病程、血脂、尿酸、甲狀腺功能、C肽、尿白蛋白/肌酐(A/C)、FPG、HbA1c等相比均無統計學差異(P>0.05)；3組間年齡、BMI、腰椎及髖部BMD、絕經年限均有統計學差異(P<0.01)；兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2各組間骨代謝相關指標分析 3組間ALP、PTH、VD、PⅠNP、OC無統計學差異(P>0.05)，其中OC水平在骨質疏松組和骨量減少組較骨量正常組有降低趨勢，但無統計學意義(P>0.05)。骨質疏松組血鈣、血磷及β-CTX水平與骨量正常組比較具有顯著差異(P<0.05)，但骨量減少組與骨量正常組相比差異無統計學差異(P>0.05)。見表2。

2.3各組間血糖波動指標與BMD的關系 與骨量正常組相比，骨量減少組和骨質疏松組的MBG值均無統計學差異(P>0.05)，且CV、MAGE、SDBG在骨量減少組和骨量正常組間亦無統計學差異；但與骨量正常組相比，骨質疏松組的CV、MAGE和SDBG均顯著升高(P<0.05)。見表3。

表3 各組間血糖波動指標與BMD的關系〔M(Q1，Q3)〕

2.4血糖波動及其他指標與腰椎BMD的相關性分析 絕經后女性T2DM者的腰椎BMD與年齡、絕經年限、CV、MAGE、SDBG呈負相關(r=-0.333、-0.304、-0.139、-0.142、-0.146，P=0.000、0.000、0.046、0.041、0.036)；與BMI呈正相關(r=0.284，P=0.000)。

2.5血糖波動及其他指標與髖部BMD的相關性分析 絕經后女性2 型糖尿病者的腰椎BMD與年齡、絕經年限呈負相關(r=-0.356、-0.310，均P=0.000)；與BMI呈正相關(r=0.174，P=0.012)；與CV、MAGE、SDBG無顯著相關性(r=-0.107、-0.093、-0.102，P=0.126、0.184、0.145)。

3 討 論

多種因素參與絕經后女性T2DM患者骨質疏松的發生，既往研究證實年齡、絕經年限是骨質疏松發生骨折的高危因素，BMD與BMI呈正相關〔3，4〕。

研究顯示持續的高血糖會對成骨細胞和破骨細胞造成影響。Garcia-Hernandez等〔5〕研究發現高濃度葡萄糖可通過增加NF-κB受體活化因子配體(RANKL)mRNA表達和降低OC mRNA水平，使得骨礦物質量下降，從而改變成骨細胞的生物礦化過程。另外高血糖可通過糖基化終末產物(AGEs)促使骨吸收因子 TNF-α、IL-6的合成與分泌，增強破骨細胞活性，促進骨吸收〔6〕。目前P1NP 和OC是公認的反映骨形成的標志物，β-CTX是骨吸收的標志物。本研究提示絕經后女性T2DM患者骨質疏松發生的原因可能于骨鈣丟失、骨礦化障礙，破骨細胞活性增強、骨吸收亢進有關。最近國內有研究發現抑制骨吸收的藥物降鈣素聯合骨化三醇對糖尿病合并骨質疏松的患者療效顯著,可有效降低β-CTX水平改善骨代謝〔7〕，提示糖尿病患者骨質疏松的發生與骨吸收增強有關。

血糖的波動性是指個體在一定時間內血糖波動的情況，代表血糖的穩定性，是獨立于 HbA1c 和高血糖以外代表糖尿病患者血糖控制情況的重要指標。Chiang等〔8〕首次提出空腹血糖變異性(FPG-CV)作為老年T2DM患者髖部骨折的預測指標，證明了葡萄糖穩定性對老年T2DM患者骨折預防的重要性。國外Del-Guerra等〔9〕研究證實波動性高血糖導致葡萄糖刺激的胰島素分泌顯著減少，加速胰島β細胞的損傷及凋亡，最終導致胰島分泌功能障礙。本研究結果提示相對于慢性持續高血糖來說，波動性高血糖更易導致絕經后女性發生骨質疏松。此外，進一步分析還發現血糖波動相關指標與髖部BMD無明顯相關性，與腰椎骨密度呈負相關，但相關系數較低，分析原因可能與本研究入組病例數較少有關。至于波動性高血糖較持續性高血糖為何會加重骨質疏松的發生目前病因尚不明確。有研究顯示波動性高血糖加重氧化應激水平〔10〕，氧化應激可增加血管內皮細胞的硬化，抑制骨細胞的分化〔11〕。此外，自由基已被證明對體外破骨細胞生成和骨吸收有影響〔12〕，氧化應激對于BMD的降低具有十分重要的作用〔13〕,這些研究均表明由于氧化應激的影響，葡萄糖水平的波動可能導致BMD的降低，進一步突出了穩定的高葡萄糖水平和波動性高血糖之間的差異。

綜上，臨床上治療存在骨質疏松風險的糖尿病患者時，更需關注其血糖波動情況，做到精細降糖、平穩降糖，優先選擇可減少血糖波動的藥物，對DOP患者進行早期防治及干預，從而延緩DOP的發生和發展，提高其生活質量。