血清維生素D水平與老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉化的影響

楊國濤 張海柳 李聰慧 王文慧 王春雨 董愛勤 王芳

(滄州市中心醫院神經內三科，河北 滄州 061000)

缺血性腦卒中是一種以局灶性神經功能缺損為基本特征的腦部血管疾病，占全球腦卒中的70%～80%，是最常見的腦卒中類型〔1〕。出血轉化是腦卒中自然病程的一部分，也是缺血性腦卒中有效治療方法、靜脈溶栓的常見嚴重并發癥，發生率為10%～40%〔2〕。維生素D被公認為調節鈣磷平衡和骨代謝的重要因素，且其在心腦血管、代謝性及免疫方面也發揮了重要作用。其代謝產物25-羥基維生素D〔25(OH)D〕可穩定存在于血液循環中，因此是臨床評估維生素D的重要指標。研究指出，缺血性腦卒中患者機體內存在明顯的維生素D缺乏現象，且血清25(OH)D水平與病理狀態負相關，最新研究認為高水平的維生素D在減緩腦卒中患者功能障礙及縮小腦卒中缺血體積中發揮重要作用〔3〕。本研究旨在探討維生素D在老年缺血性腦卒中患者中對溶栓后出血轉化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月至2019年6月滄州市中心醫院神經內科收治的接受靜脈溶栓的老年缺血性腦卒中患者79例，其中男43例，女36例，平均年齡(72.30±10.02)歲。納入標準：①臨床診斷為缺血性腦卒中；②發病4.5 h內靜脈溶栓適應證者；③臨床資料完整；④知情同意。排除標準：①腦出血或顱腦損傷者；②近期服用過維生素D者；③血管內介入治療者(如機械取栓、動脈溶栓、橋接治療等)。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2資料收集 收集患者基線資料(年齡、性別、身高、體重、合并疾病及病史、抗栓或抗凝藥物服藥史)。所有患者入院24 h內測量血壓，在靜脈溶栓治療24 h內抽取空腹靜脈血測定血清25(OH)D及各血生化指標水平〔白蛋白(ALB)、血漿同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)〕。采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)進行病情嚴重程度分級。

1.3研究分組 根據空腹血清25(OH)D水平進行分組，采用二分法(中位數，15 μg/L)將患者分為高25(OH)D組(≥15 μg/L)41例和低25(OH)D組(<15 μg/L)38例。

1.4出血轉化診斷標準 腦梗死發生過后靜脈溶栓前頭顱CT未發生出血，而溶栓后48 h內復查頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查時出現顱內出血現象〔4〕。

1.5統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗及二元Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1不同25(OH)D水平患者基線資料比較 兩組性別、體重指數(BMI)、合并疾病史、抗栓或抗凝藥物服用史、血壓、Hcy水平差異無統計學意義(P>0.05)；血清25(OH)D水平、ALB、血清鈣、hs-CRP及血糖水平差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2靜脈溶栓后出血發生率比較 低25(OH)D組靜脈溶栓后出血發生率〔8例(21.05%)〕高于高25(OH)D組〔2例(4.88)%〕，差異有統計學意義(χ2=4.667，P=0.031)。

2.3多因素Logistic回歸分析 以靜脈溶栓后是否發生出血轉化為因變量，將基線資料中有統計學意義的變量作為協變量納入多因素Logistic回歸分析，校正混雜因素后，結果顯示，血清25(OH)D水平的降低是缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的獨立危險因素，見表2。

表2 溶栓后出血獨立危險因素多因素回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中是我國，特別是北方地區的高發疾病，具有發病率高、致殘率高、死亡率高的特點〔5〕。出血轉化是靜脈溶栓的常見后遺癥，也是引起患者病情惡化的重要原因。出血轉化的發生機制較為復雜，以血腦屏障的破壞為關鍵因素，多種細胞因子和血液成分穿過血腦屏障入腦造成機體內高炎性狀態和高氧化應激，進而增加出血轉化的風險〔6〕。近年研究表明，維生素D除了在維持機體鈣磷平衡及骨代謝中發揮重要作用，還參與多種心血腦疾病的發生〔7〕。25(OH)D是維生素D在血液中的主要存在形式，其半衰期長且濃度穩定，因此血清25(OH)D水平是反映人體維生素D的公認最佳指標。

國際上通常將25(OH)D≥30 μg/L定義為正常，將25(OH)D<20 μg/L定義為維生素D缺乏癥，兩者之間為不足〔8〕。據統計，維生素D的缺乏在全球范圍內普遍存在，相關調查顯示我國老年人群中維生素D缺乏比例高達70%～90%。有數據表明超過60%的缺血性腦卒中患者缺乏維生素D，但在老年人群中缺血性腦卒中的相關調查較少〔9〕。本研究發現溶栓后出血轉化的老年患者血清25(OH)D水平普遍低于20 μg/L，缺乏或不足率為81.01%，因此本研究將其中位數15 μg/L為分界進行比較。

維生素D不僅參與機體的鈣磷代謝，還是腦卒中患者神經功能和短期功能結局的獨立預測標志物。研究發現25(OH)D水平與急性腦梗死患者的梗死體積負相關〔10〕。本研究顯示血清25(OH)D降低是老年缺血性腦卒患者靜脈溶栓后出血轉化的危險因素。

25(OH)D在溶栓后出血轉化中的作用機制尚不明確，本研究發現低25(OH)D水平組中表達了高水平hs-CRP、低水平血清鈣，推測或可通過以下兩個方面：①降級機體炎癥反應，hs-CRP是提示機體炎癥狀態的重要指標，也是加重神經功能損傷的誘因，25(OH)D可通過刺激機體下調促hs-CRP等促炎因子的表達來發揮抗炎作用，進而緩解機體因血腦屏障破壞形成的炎癥狀態〔11，12〕。相關動物實驗證實補充1，25(OH)D3后，缺血再灌注損傷小鼠的炎癥反應有所緩解〔13〕。②維生素D參與機體鈣磷代謝，研究證實低血清鈣水平會影響凝血功能造成血管張力的增加及血壓的升高〔14〕；還有研究認為低血清鈣水平可增加腦出血擴大風險〔15〕。本研究結果顯示低血清鈣患者發生出血轉化的概率高于高血清鈣患者。

NIHSS評分越高的患者病情越嚴重，出血轉化的發生風險越高，相關研究發現接受阿替普酶溶栓治療的腦卒中患者NIHSS評分與出血轉化的發生風險正相關，同時NIHSS的高評分往往也提示患者的不良預后〔16〕。本研究顯示NIHSS高評分也是靜脈溶栓后出血轉化的獨立危險因素。

本研究還存在一些不足：①樣本來源較少，入選的對象存在一定偏倚；② 25(OH)D是否對不同位置出血的患者有相應影響，尚不可知，有待后續研究；③本研究為觀察性研究，未對患者25(OH)D水平進行干預，后續研究可通過補充維生素D觀察患者是否獲益等方式進行進一步驗證。

綜上，溶栓前血清25(OH)D水平越低，患者靜脈溶栓后出血轉化的風險越大，低血清25(OH)D水平是出血轉化的獨立危險因素。在發病早期檢測血清25(OH)D水平有利于對老年缺血性腦卒中靜脈溶栓出血轉化風險分層。