烏司他丁聯合持續血液凈化治療在急性呼吸窘迫綜合征患者中的應用效果

左文霞，黃園琴，劉 彬

（武漢亞洲心臟病醫院外科重癥監護室，湖北 武漢 430022）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種彌漫性肺損傷，在短時間內發生，其主要致病原因為休克、嚴重感染、創傷等，臨床主要表現為呼吸困難、低氧血癥等，該病具有較高的病死率，對于患者的生命健康有嚴重的威脅。臨床上常采取持續血液凈化的方式，通過改善機體血液循環以達到治療效果[1]；但持續血液凈化會導致患者的血流動力學與水、電解質發生紊亂，臨床治療存在一定的風險，不利于患者的預后[2]。烏司他丁是一種可對機體內多種蛋白酶的活性進行抑制的蛋白酶抑制劑，可調節機體血管內皮細胞的通透性，維持機體的水、電解質平衡，改善體外循環[3]；同時還有較好的抑制炎性介質因子釋放作用[4]。因此，本研究旨在探討烏司他丁聯合持續血液凈化對ARDS患者治療效果的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數字表法將武漢亞洲心臟病醫院2019年9月至2021年9月收治的ARDS患者120例分為對照組和觀察組，各60例。對照組中男、女患者分別為32、28例；年齡45～55歲，平均（50.02±1.45）歲；急性生理學及慢性健康狀況評分系統（APACHEⅡ）評分[5]為22～27分，平均（25.07±1.44）分。觀察組中男、女患者分別為26、34例；年齡46～57歲，平均（50.05±1.50）歲；APACHEⅡ評分為21～28分，平均（25.09±1.45）分。兩組患者一般資料經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。診斷標準：參照《呼吸科急癥臨床診療要點》[6]中的診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準且經檢查確診者；氧合指數＜300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者；APACHEⅡ評分≥ 21分者等。排除標準：有重度高血壓或其他嚴重呼吸疾病者；有肺炎疾病史者；有嚴重心、肝、腎等疾病者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后均給予患者常規治療，即氧療、糖皮質激素、維持內環境穩定、肺保護機械通氣及積極治療原發性疾病等。在此基礎上對照組患者采用連續性血液凈化設備（重慶山外山血液凈化技術股份有限公司，型號：SWS-3000）治療，血流速度設置為150～200 mL/min，前置換液速度1.5 L/h，后置換液速度1.5 L/h；以24 h/d為初始治療時間，病情趨于穩定后改為12 h/d，共治療3 d。觀察組患者在對照組的基礎上使用烏司他丁注射液（廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20040506，規格：2 mL∶10萬U）治療，將4 mL藥物溶于50 mL的0.9%氯化鈉注射液中，微泵持續注射1 h，每間隔8 h治療1次，共治療7 d。

1.3 觀察指標 ①臨床指標。統計兩組患者的機械通氣、重癥加強護理病房（ICU）住院時間及治療后APACHEⅡ評分。其中APACHEⅡ評分總分71分，評分越高提示患者病情越嚴重。②內皮功能。于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血約3 mL待其自行凝固后，以3 500 r/min的轉速離心15 min取血清待檢，此外給予患者佩戴鼻夾，使其進行單向活瓣平靜呼吸，應用呼出氣冷凝液收集器收集3 mL的呼氣冷凝液待檢，呼氣冷凝液一氧化氮（NO）、血清NO和呼氣冷凝液內皮素（ET-1）、血清ET-1水平使用酶聯免疫吸附實驗法檢測。③炎性因子。樣本采集、處理及檢測方法同②，檢測血清白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-10（IL-10）水平。④血清鈣結合蛋白S100A12與誘騙受體3（DcR3）水平。樣本采集、處理及檢測方法同②，檢測血清S100A12、DcR3水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件分析數據，計數資料、計量資料分別以[ 例(%)]、(±s)表示，組間比較分別采用χ2、t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床相關指標 觀察組患者ICU住院與機械通氣時間均短于對照組，治療后APACHEⅡ評分低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床相關指標比較( ?±s)

表1 兩組患者臨床相關指標比較( ?±s)

注：ICU：重癥加強護理病房；APACHEⅡ：急性生理學及慢性健康狀況評分系統。

組別 例數 ICU住院時間(d)機械通氣時間(h)治療后APACHEⅡ評分( 分 )對照組 60 18.02±1.02 13.01±1.02 17.42±1.69觀察組 60 8.79±2.03 4.97±2.31 9.83±3.55 t值 31.470 24.663 14.953 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 內皮功能 與治療前比，治療后兩組患者呼氣冷凝液NO和血清NO水平均升高，呼氣冷凝液ET-1和血清ET-1水平均降低，且觀察組呼氣冷凝液NO和血清NO水平均高于對照組，呼氣冷凝液ET-1和血清ET-1水平均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者內皮功能指標比較( ?±s)

表2 兩組患者內皮功能指標比較( ?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NO：一氧化氮；ET-1：內皮素。

組別 例數 呼氣冷凝液NO(mol/L) 呼氣冷凝液ET-1(ng/L) 血清NO(mol/L) 血清ET-1(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 16.45±4.23 20.97±2.83* 1.01±0.06 0.56±0.03* 19.82±3.44 29.97±3.68* 60.06±6.73 53.44±5.12*觀察組 60 16.40±4.21 30.01±2.71* 1.02±0.04 0.31±0.05* 19.76±3.41 40.06±3.82* 60.08±6.75 40.73±5.01*t值 0.065 17.871 1.074 33.211 0.096 14.735 0.016 13.744 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 炎性因子 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、IL-1β水平均降低，IL-10水平均升高，且觀察組血清 IL-6、TNF-α、IL-1β 水平均低于對照組，IL-10 水平均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎性因子指標水平比較( ?±s)

表3 兩組患者炎性因子指標水平比較( ?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-10：白細胞介素-10；IL-1β：白細胞介素-1β。

組別 例數 IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) IL-10(pg/mL) IL-1β(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 23.07±0.69 11.04±1.67* 50.01±6.05 20.01±5.03* 7.58±2.21 8.97±2.83* 3.52±0.73 2.23±0.71*觀察組 60 23.10±0.71 4.16±1.21* 50.06±6.07 6.97±3.01* 7.54±2.19 18.06±3.09* 3.50±0.75 0.47±0.12*t值 0.235 25.841 0.045 17.231 0.100 16.804 0.148 18.933 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血清S100A12與DcR3水平 治療后兩組患者血清S100A12、DcR3水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清S100A12與DcR3水平比較( ?±s?, ng/mL)

表4 兩組患者血清S100A12與DcR3水平比較( ?±s?, ng/mL)

注：與治療前比，*P＜0.05。DcR3：誘騙受體3。

組別 例數 S100A12 DcR3治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 160.44±12.78 110.03±10.72*4.26±1.93 3.22±1.17*觀察組 60 161.07±13.55 81.57±10.01*4.30±1.95 1.65±0.56*t值 0.262 15.030 0.113 9.376 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

ARDS是臨床上較為常見的一種危重疾病，其發病機制較為復雜，多由患者肺內外多種因素相互作用而導致[7]。ARDS患者肺部血管通透性增加，導致機體的血管外肺水增多，出現血流比例失調、通氣困難等癥狀[8]；臨床常采用持續血液凈化治療，即使用血液凈化裝置，將循環血液引出體外，并進行凈化處理，濾出致病的炎性因子和毒素，但其在機體炎癥反應控制方面效果欠佳[9]。

烏司他丁屬于一種蛋白酶抑制劑，其通過對多種蛋白水解酶的活性進行抑制，使得機體內氧自由基與炎性因子的釋放得以抑制，進而減輕機體的炎性損傷[10]；此外，其還可以調節血管內皮細胞的通透性，改善機體微循環，減輕機體的組織損傷，改善患者的臨床癥狀[11]。在ARDS的病理過程中，內皮細胞的活化和血管內皮的損傷具有重要意義，機體中ET-1和NO水平與患者的病情密切相關[12]。NO可促進血管的擴張，ET-1能夠使血管收縮，在正常狀態下兩者處于動態平衡，當患者血管內皮受損時，會釋放大量ET-1，導致血管痙攣，從而加劇機體微循環障礙[13]。本研究中，觀察組患者ICU住院時間、機械通氣時間均短于對照組，治療后APACHEⅡ評分與呼氣冷凝液、血清ET-1水平均低于對照組，呼氣冷凝液、血清NO水平均高于對照組，提示烏司他丁與持續血液凈化聯合治療ARDS可以縮短患者的ICU住院和機械通氣時間，同時降低病死率，改善患者血管內皮通透性，與高威[14]研究相符。

TNF-α是ARDS炎癥反應的啟動因子，可促進中性粒細胞吞噬，誘導IL-6、IL-1β及其自身產生，作用于內皮細胞，并會增加毛細血管的通透性，促進血栓在局部組織的形成，或造成局部組織缺血，導致組織損傷[15]。IL-10是一種抗炎因子，可由多種組織與細胞產生，抑制中性粒細胞和單核巨噬細胞分泌TNF-α、IL-6等促炎因子，與ARDS的發生、發展密切相關[16]。DcR3屬于腫瘤壞死因子受體超家族的一員，是一種常見的與炎癥反應進展密切相關的多向免疫調節因子，通常在惡性腫瘤中表達較為顯著，若血清DcR3水平呈高表達，會導致機體的肺炎菌清除功能下降，進而加重ARDS患者的病情[17]；而血清S100A12屬于S100的一種，其通過與血管內皮黏附因子相互作用，可促進機體炎性因子的分泌；當急性肺損傷發生時，機體血清S100A12處于較高水平，導致機體發生急性肺部損傷，加重ARDS患者肺部的病理性損傷[18]。烏司他丁對肺組織中性粒細胞的趨化功能有抑制作用，通過抑制黏附因子的分泌，而抑制機體中炎性因子的釋放，從而緩解機體的炎癥反應，改善患者肺通氣[19]。此外，烏司他丁還可以有效地抑制蛋白酶的活性，清除氧自由基，進而抑制機體炎性因子的分泌，減輕機體的炎癥反應，有效改善ARDS患者的臨床癥狀，減輕機體病理性損傷，提高患者治療效果[20]。本研究中，治療后觀察組患者血清IL-6、TNF-α、IL-1β、S100A12、DcR3水平均低于對照組，血清IL-10水平高于觀察組，提示烏司他丁聯合持續血液凈化治療ARDS可有效減輕患者機體的炎癥反應、糾正肺泡水腫，進而緩解患者的臨床癥狀，發揮更為有效的治療效果。

綜上，烏司他丁與持續血液凈化聯合治療ARDS可在有效縮短患者ICU住院時間、機械通氣時間的同時降低病死率，改善患者血管內皮通透性，并且可緩解機體炎癥反應，糾正肺泡水腫，促進臨床癥狀的緩解，療效確切，建議臨床進一步推廣。