滾筒長徑比對薄膜包衣均勻性影響的仿真分析

摘 要：包衣滾筒作為高效薄膜包衣機的主要組成部分，其結構對片劑包衣質量有著重要影響。以包衣滾筒長徑比為研究對象，利用離散元（DEM）模擬計算方法，對比不同長徑比的滾筒內的藥片在噴霧區的停留時間分布和藥片增重的均勻性，研究包衣質量在包衣過程中的動態變化規律。分析結果表明，大長徑比的滾筒可延長藥片通過噴霧區域的總時間，提高包衣效率;片間增重的均勻度隨包衣總時間的延長趨于穩定，滾筒長徑比越大，均勻度越好。

關鍵詞：薄膜包衣;滾筒;長徑比;片間均勻性;離散元分析

中圖分類號：TQ460.5? 文獻標志碼：A? 文章編號：1671-0797（2022）11-0023-05

DOI：10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2022.11.007

0? ? 引言

薄膜包衣是目前片劑生產中應用較為廣泛的一種包衣形式。薄膜包衣通常采用滾筒式包衣，將定量的片芯裝填于旋轉的滾筒中，采用噴霧的方式將薄膜材料噴覆于流動的片床表面，并以持續的熱風干燥片床，來實現片劑表面成膜的物理過程。薄膜包衣增重較低（通常1%～3%），單批次包衣片劑數量大，因而膜衣極薄。對于較為特殊的腸溶、緩釋藥物，對膜衣均勻性要求更高[1-2]。

包衣的均勻性可以定義為兩類：一類是片內均勻性（intra-tablet uniformity），另一類是片間均勻性（inter-tablet uniformity）。片內均勻性為單片藥片表面膜層厚度的均勻程度，片間均勻性為藥片個體間包衣質量的均勻程度[3]。制藥企業通常對片床多點采樣，分別進行溶出度測試，通過計算溶出度RSD%，來量化評估藥品的片間均勻度。

離散元法（Discrete Element Method，DEM）是研究顆粒物料的重要方法。

Sherony[4]將片床分為噴霧區和干燥區，首次提出了流化床的雙區或雙室模型的概念，并開發了一個基于顆粒群體平衡的表面更新模型，發現變異系數與包衣時間的平方根成反比。

Kureck[5]利用DEM XPS框架模擬雙凸面片型的工業規模包衣過程。

Yamane等人[6]使用離散元法模型模擬了片劑的運動，并計算了在滾筒中的循環時間、再次出現時間和暴露在噴霧區域的顆粒面積。

Fichana等人[7]使用DEM建模和實驗來研究包衣機中的片劑混合，研究了片劑在噴霧區的停留時間分布（RTD）。

上述研究均專注于建立包衣過程的數學模型，針對薄膜包衣設備結構設計的分析，相關研究文獻較少。

滾筒是影響藥片薄膜包衣的重要結構因素。本文利用離散元分析軟件，計算藥片通過噴霧區域的停留時間分布比例，通過分析顆粒間包衣均勻度，來研究滾筒的長徑比對包衣質量的影響作用，以期對包衣滾筒結構設計提供參考。

1? ? 計算模型和方法

1.1? ? 顆粒運動控制方程

為研究片床在滾筒中的運動特性，采用離散元法進行數值模擬，該方法可以分析和求解復雜離散體系的動力學問題。因模擬藥片運動，故忽略顆粒間粘附力及液橋力的模擬，遵循Hertz法向接觸理論和Mindlin-Deresiewicz切向接觸理論，選用Hertz-MINDLIN（no slip）接觸力學模型[8]。

藥片在滾筒內的運動遵循牛頓第二定律，運動分為平動和轉動兩種狀態。單個顆粒在運動過程中的受力包括自身重力mig（N）、顆粒間的法向接觸力Fn，ij（N）、切向接觸力Ft，ij（N）和摩擦力。

式中：mi為顆粒i的質量（kg）;vi為顆粒i的移動速度（m/s）;ni為顆粒i接觸的顆?？倲?Fn，ij為法向接觸力（N）;Ft，ij為切向接觸力（N）;Ii為顆粒i的轉動慣量（kg·m2）;ωi為顆粒i轉動的角速度（rad/s）;Tt，ij為顆粒i切向力矩（N·m）;Tr，ij為顆粒i的滾動摩擦力矩（N·m）。

式中：Ei和Ej分別為顆粒i和顆粒j的楊氏模量（Pa）;μi和μj分別為顆粒i和顆粒j的泊松比;Ri和Rj分別為顆粒i和顆粒j的半徑（m）;Gi和Gj分別為顆粒i和顆粒j的剪切模量（Pa）;mi和mj分別為顆粒i和顆粒j的質量（kg）;e為恢復系數[9-10]。

藥片采用球形顆粒，設置模擬參數，如表1所示。

1.2? ? 計算模型和分析方法

本研究方法成立的前提，基于以下3點假設：

（1）噴霧區霧化均勻，噴槍流量恒定，且噴霧區對片床在軸向實現理想覆蓋;

（2）噴槍噴霧是藥片獲取的包衣增重的唯一來源，即藥片間無質量轉移;

（3）包衣過程不考慮熱風干燥、顆粒磨損造成的局部包衣質量損失，即噴霧質量在瞬間完全轉移給顆粒，并在顆粒表面均勻鋪展。

因而，藥片片間包衣增重的均勻度在數值上就等于在噴霧區域停留時間的均勻度。通常，包衣增重的均勻度由變異系數CVm表征，則：

式中：σm和σres分別為藥片包衣增重和噴霧區停留時間的標準差;μm和μres為藥片包衣增重和噴霧區停留時間的平均值（s）;RSD是噴霧區停留時間的相對標準差。

本次仿真模型采用某300型包衣機的滾筒，通過擴展直筒長度，獲得型號為ld0～ld7的8個滾筒模型，其長徑比分別為0.46、0.66、0.92、1.1、1.3、1.5、1.7、2.3，如圖1所示。

首先分析滾筒長徑比的影響，故滾筒暫不配備槳葉和攪拌筋，轉速設置為6 r/min，由于模型較大，計算時間設置為60 s。

在片床表面劃定一個特殊區域，如圖2中橙色區域所示，定義為Spray-area區域，模擬真實包衣過程中的噴霧帶，其寬度設置為50 mm，長度橫穿整個片床，深度覆蓋1～3層顆粒厚度。該選區的功能，是記錄每個時間點經過該區域內的顆粒的ID號。通過統計各顆粒出現在噴霧區的頻次，計算顆粒在噴霧區的停留時間密度函數，繼而獲得藥片的噴霧停留時間分布曲線和包衣質量變異系數CVm。

2? ? 結果分析

2.1? ? 滾筒長徑比對包衣均勻性的影響

圖3顯示的是各滾筒的片床在噴霧區的停留時間分布RTD（Residence Time Distribution）曲線，曲線近似為正態分布曲線，圖右上角表格為統計顆粒的總占比;圖4為各片床內30 000個顆粒的包衣增重的變異系數CVm。由統計顆粒占比可知，在無攪拌槳葉的作用下，60 s模擬時間內，ld0～ld7的藥片均沒有完全通過接受噴霧，但隨著長徑比的增大，接受噴霧的顆粒比例逐漸增加，ld7滾筒內經過噴霧區的顆粒比例達99.92%，約為ld0滾筒接受噴霧顆粒占比的2倍，說明在相同的滾筒線速度下，大長徑比滾筒片床運動的循環性較好，混合能力也更強。

此外，觀察各曲線對應的期望值（曲線中值）可知，藥片在噴霧區的停留時間與滾筒長徑比成正相關。即包衣總時間不變的情況下，滾筒長徑比越大，單個藥片接受噴霧的時間越長。因而，理論上，增大包衣滾筒長徑比的同時，可通過增大噴霧流量來縮短包衣總時間，提高單批次包衣效率。

圖4為包衣質量的變異系數CVm，數值越小，則片間增重越均勻，分析可知，大長徑比的滾筒可大幅提高包衣增重的片間均勻度。綜上分析，單純地增大滾筒長徑比，在設備工藝條件允許的情況下，可大幅提高包衣質量和效率。

更進一步，分析槳葉對包衣過程的作用，在上述模擬計算的基礎上，為ld0滾筒模型增加4片板式槳葉，標記為ld0-P，以同樣的模擬方法計算并繪制藥片在噴霧區的RTD曲線，如圖5所示。

分析可知，與ld0曲線相比，槳葉的加入會小幅增加藥片在噴霧區的停留時間的期望值，但與ld7曲線相比可知，長徑比對包衣效率的影響作用更為顯著;然而ld0-P曲線“瘦高”的形狀表明，槳葉的加入是有利于提高包衣質量均勻性的。

2.2? ? 大長徑比滾筒包衣過程中片間均勻度的變化

上述關于噴霧區停留時間的分析，是基于同一包衣總時間比較的。然而，包衣過程是個動態過程，為研究時間維度上的噴霧區停留時間分布情況，選取ld3和ld7滾筒模型，將計算時間調整為1 500 s，按時間節點提取數據，繪制成ld7的系列RTD曲線（圖6），并繪制二者包衣質量變異系數CVm和標準差σres隨時間的變化曲線（圖7）。

由圖6可知，隨著包衣時間的延長，ld7噴霧區域的RTD曲線的期望值逐漸增大，即片床接受的噴霧量逐漸累積，藥片表面膜衣厚度逐漸變大。

然而，隨著包衣時間的延長，曲線形狀是向期望值兩側擴散的。結合圖7中σres的變化趨勢，說明顆粒接受噴霧的時間逐漸分化，分布不再集中，這種現象看似對包衣質量的影響是負面的。

分析認為，σres的變化是滾筒結構造成的。因為不同結構的滾筒對片床的翻轉作用的差異是很大的，片床在任一時刻出現的滑移、滯流等運動缺陷，在整個包衣時間維度上都是累積的。顆粒間在噴霧區的RTD差異必然會呈現逐漸增大的趨勢。然而，實際生產中，藥片的包衣增重的評價參數是變異系數CVm。

在對比不同批次、不同產量的包衣增重均勻度時，變異系數可以消除尺度和量綱上的差異，使評價標準統一量化。即，隨著噴霧的不斷累積，薄膜平均厚度的增長會消除標準差的偏差。

因此，變異系數CVm隨包衣時間的變化與標準差σres的變化趨勢相悖，也符合“以時間彌補質量”的包衣工藝經驗。

圖8是ld3和ld7的包衣增重變異系數CVm隨包衣時間的變化曲線，二者均出現逐漸變緩的形態，這與前文提到的CVm與包衣時間的平方根成反比[4]的結論基本一致。ld7的變異系數較小，說明大長徑比的滾筒的片間增重更為均勻，這也驗證了2.1分析所得的結論。

3? ? 結論

本文采用離散元模擬方法，對薄膜包衣過程進行模擬，分析了滾筒的長徑比對藥片片間增重均勻性的影響作用，并研究了包衣過程中包衣質量的變化規律，得出以下結論：

（1）產量恒定的情況下，增大包衣滾筒的長徑比，會改善片床運動循環性，提高片床的混合效率;同時，可延長藥片在噴霧區域停留的整體時間，有助于提高藥片增重的均勻性。在該滾筒的實際包衣中，可通過提高噴霧流量，來縮短包衣總時間。

（2）受制于滾筒或槳葉結構，片床在噴霧區的停留時間分布差異會逐漸增大，但隨著包衣時間的延長，變異系數會逐漸降低并趨于穩定，達到合格的增重均勻度，該結論與包衣工藝經驗相符。

（3）在滾筒長徑比不變的情況下，配置結構合理的槳葉，可使藥片在噴霧區的停留時間分布更為集中。

上述相關結論與包衣工藝實踐經驗和相關文獻結論相近，驗證了本文采用的模擬統計方法是可行的。利用該方法，可對包衣滾筒、槳葉等結構合理性進行量化評估，為未來薄膜包衣設備的發展提供有效的理論支撐。

[參考文獻]

[1] 李玲.薄膜包衣技術的應用[J].中國藥業，2007，16（12）：21-22.

[2] 王憲英，李煥博.薄膜包衣技術概述[J].中國藥業，1999，8（9）：63-64.

[3] KALBAG A，WASSGREN C，PENUMETCHA S S，et al.Inter-

tablet coating variability：residence times in a horizontal pan coater[J].Chemical Engineering Science，2008，63（11）：2881-2894.

[4] SHERONY D F.A model of surface renewal with application to fluid bed coating of particles[J].Chemical Engineering Science，1981，36（5）：845-848.

[5] KURECK H，GOVENDER N，SIEGMANN E，et al.Industrial scale simulations of tablet coating using GPU based DEM：a validation study[J].Chemical Engineering Science，2019，202：462-480.

[6] YAMANE K，SATO T，TANAKA T，et al.Computer simulation of tablet motion in coating drum[J].Pharmaceut-ical Research，1995，12（9）：1264-1268.

[7] FICHANA D，MARCHUT A J，OHLSSON P H，et al.Experimental and model-based approaches to studying mixing in coating pans[J].Pharmaceut-

ical Development and Technology，2009，14（2）：173-184.

[8] 王國強，郝萬軍，王繼新.離散單元法及其在EDEM上的實踐[M].西安：西北工業大學出版社，2010.

[9] 尤瑛.橢球形片劑包衣過程的數值模擬研究[D].杭州：浙江大學，2019.

[10] 熊桂龍，蘇文康，王安奇，等.顆粒形狀對包衣設備內藥片顆粒運動特性影響的數值模擬[J/OL].過程工程學報.（2021-12-13）[2022-03-01].https：//kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx？dbcode=CAPJ&

dbname=CAPJLAST&filename=HGYJ20211210001&unipl

atform=NZKPT&v=0GqbJQuryY_mNYKX0H6RA9zk9_Jmg4-

T056a9H_G1x_TI1meuBRuTa6TeKtVIZFu.

收稿日期：2022-03-18

作者簡介：霍朝沛（1989—），男，北京人，工程師，從事材料表面涂覆設備研發工作。