阿托伐他汀聯(lián)合纈沙坦對早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白及炎性因子水平影響研究

張云霞

大慶龍南醫(yī)院（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第五附屬醫(yī)院）內(nèi)分泌科，黑龍江大慶 163453

糖尿病腎病是糖尿病的嚴重并發(fā)癥。目前，我國糖尿病腎病患病率呈逐年上升趨勢。研究表明，糖尿病病史5～10 年的患者多數(shù)出現(xiàn)糖尿病腎病，這主要是由于長期腎小球高過濾伴隨高血糖癥狀引起的蛋白尿排泄逐漸增加，最終導(dǎo)致腎小球硬化，越來越多的證據(jù)表明，強化血糖控制或使用腎素-血管緊張素拮抗劑的抗高血壓治療可抑制糖尿病患者的 慢性腎臟病進展[1-3]。然而，糖尿病腎病的最佳管理策略尚未確立，許多臨床證據(jù)表明血脂異常、高炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激與腎臟疾病的進展有關(guān)， 故正確處理血脂異常、 炎性水平對于控制糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展非常重要[4-5]。 他汀類藥物是臨床常用的調(diào)節(jié)血脂藥物，可改善血脂紊亂，間接保護腎臟，減少氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和晚期糖基化終末產(chǎn)物[6-8]。基于此，該研究選取2020 年1 月—2021 年12 月在大慶龍南醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的88 例早期糖尿病腎病患者為研究對象， 探討阿托伐他汀聯(lián)合抗高血壓藥物纈沙坦在治療早期糖尿病腎病的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院就診的88 例早期糖尿病腎病患者為研究對象，所有患者均符合《中國糖尿病腎病疾病防治臨床指南》 中關(guān)于2 型糖尿病合并腎病的診斷標準，即尿蛋白排泄率≥20 g/min，且均首次確診并合并高血壓，均未服用過阿托伐他汀或纈沙坦。入選患者按照隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組， 每組44例。對照組男21 例，女23 例；平均年齡（48.47±5.96）歲；平均病程（3.64±1.21）年。 觀察組男20 例，女24例；平均年齡（48.98±6.01）歲；平均病程（3.53±1.15）年。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者接受常規(guī)治療， 首先給予生活方式指導(dǎo)，包括飲食、運動、戒煙、戒酒、控制體質(zhì)量等，通過良好的生活指導(dǎo)干預(yù)減緩患者糖尿病腎病進展，保護腎功能；合理服用降糖藥物，將空腹血糖控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖控制在10 mmol/L 以下；服用纈沙坦（進口藥品注冊標準JX20150417）50 mg/次，2 次/d，控制血壓，減少蛋白尿排泄，延緩腎功能進展。 觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用阿托伐他汀（國藥準字H20051407）10 mg/次，1 次/d。 兩組患者均連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎功能指標 于治療前和治療4 個月后抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 rpm 離心5 min，分離血清待檢測， 采用全自動生化分析儀檢測患者血清肌酸酐( SCr)、 血尿素氮（BUN），并根據(jù)SCr 計算腎小球濾過率(GRF)。 于治療前后收集患者晨尿10 mL，采用免疫比濁法測定尿微量蛋白（mAlb）和β2微球蛋白（β2-MG）[9]，并計算24 h 尿微量蛋白排泄率（UAER）。

1.3.2 炎性因子水平 于治療前和治療4 個月后抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，3 000 rpm 離心5 min，分離血清待檢測， 采用ELISA 方法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平。

1.3.3 激素水平 于治療前和治療4 個月后抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，3 000 rpm 離心5 min，采用放射免疫法檢測胰島素（FINS）水平，結(jié)合兩組患者空腹血糖水平， 計算定量胰島素敏感性檢測指數(shù)(QUICKI)[10]。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腎功能比較

治療前，兩組患者腎功能各項指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者腎功能相關(guān)指標均有所改善，兩組患者BUN、SCr 水平均處于正常范圍內(nèi)，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組GFR 水平顯著高于對照組，mAlb、β2-MG、UAER 均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1、表2。

表1 兩組患者治療前后BUN、SCr、GFR 比較(±s)

組別對照組（n=44）觀察組（n=44）t 值P 值BUN（mmol/L）治療前 治療后SCr（μmol/L）治療前 治療后10.42±1.56 10.79±1.72 1.057 0.294 7.49±1.25 6.99±1.14 1.960 0.053 132.54±9.96 135.42±10.02 1.352 0.180 108.97±9.25 105.34±9.06 1.860 0.067 GFR（mL/min）治療前 治療后63.41±3.18 62.12±3.13 1.918 0.059 70.49±4.27 83.58±4.86 13.422＜0.001

表2 兩組患者治療前后mAlb、β2-MG、UAER 比較(±s)

表2 兩組患者治療前后mAlb、β2-MG、UAER 比較(±s)

組別對照組（n=44）觀察組（n=44）t 值P 值mAlb（mg/L）治療前 治療后β2-MG（μg/L）治療前 治療后40.58±3.30 41.39±3.32 1.148 0.254 28.34±1.74 20.15±1.63 22.786＜0.001 97.78±13.83 100.33±13.59 0.872 0.385 90.58±9.14 82.37±8.51 4.361＜0.001 UAER（μg/min）治療前 治療后121.32±14.59 124.57±14.51 1.048 0.298 90.43±9.25 68.99±7.18 12.145＜0.001

2.2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

治療前，兩組患者炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者炎性因子水平均有所下降，觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP 比較(±s)

表3 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP 比較(±s)

組別對照組（n=44）觀察組（n=44）t 值P 值TNF-α（μg/mL）治療前 治療后IL-6（ng/L）治療前 治療后28.37±2.63 28.59±2.96 0.369 0.713 21.57±1.74 17.93±1.48 10.570＜0.001 10.35±1.21 10.11±1.16 0.950 0.345 8.41±1.08 5.25±0.97 14.439＜0.001 hs-CRP（g/L）治療前 治療后5.13±1.02 5.08±0.93 0.240 0.811 4.58±0.62 2.39±0.31 20.957＜0.001

2.3 兩組患者治療前后激素比較

治療前，兩組患者的FINS、QUICKI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FINS 均有所降低，QUICKI 均有所提高， 且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組患者治療前后FINS、QUICKI 比較(±s)

表4 兩組患者治療前后FINS、QUICKI 比較(±s)

組別FINS（μU/L）治療前 治療后QUICKI治療前 治療后對照組（n=44）觀察組（n=44）t 值P 值12.54±3.59 12.86±3.62 0.369 0.713 9.06±2.24 6.87±1.51 10.570＜0.001 0.55±0.03 0.56±0.04 1.327 0.188 0.60±0.03 0.68±0.05 8.288＜0.001

3 討論

糖尿病腎病已成為全球嚴重的公共衛(wèi)生問題，導(dǎo)致高于30%的糖尿病患者出現(xiàn)終末期腎功能衰竭。糖尿病腎病的特征是細胞外基質(zhì)成分（如膠原蛋白和纖連蛋白）在腎小球系膜和腎小管間質(zhì)中逐漸積累和沉積，導(dǎo)致腎小球系膜基質(zhì)擴張，最終造成腎小球硬化[11-12]。血脂異常是心血管疾病的重要危險因素，亦是糖尿病腎病的常見并發(fā)癥。 因糖尿病腎病患者心血管疾病死亡風(fēng)險較高， 降脂具有重要的臨床價值。 有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可減少糖尿病肥胖小鼠的腎肥大和功能障礙，但這些過程與ROS 生成減少、肥大信號通路下調(diào)及Akt 和GSK3β 活性恢復(fù)有關(guān)，阿托伐他汀固有的降膽固醇特性并不具有直接的血管和腎臟保護作用[13]。 Singh 等[14]通過比較阿托伐他汀（一種HMG-CoA 還原酶抑制劑）和依折麥布（一種非他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑）對糖尿病大鼠腎臟的作用發(fā)現(xiàn)， 盡管兩組藥物降低膽固醇水平相近， 但是阿托伐他汀對腎臟的保護作用遠超于依折麥布， 這也進一步證明阿托伐他汀可能通過減少炎性因子水平，改善機體應(yīng)激狀態(tài)，改善內(nèi)皮細胞功能障礙， 進而抑制腎小管間質(zhì)纖維化。 該研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀聯(lián)合使用可以顯著降低患者的炎性因子水平（P＜0.05）。 尿蛋白是糖尿病腎病進展和心血管疾病發(fā)展的預(yù)測因子， 世衛(wèi)組織建議病程超過5 年的糖尿病腎病患者至少每年進行1 次蛋白尿篩查， 并通過限制蛋白質(zhì)和鹽分的食物干預(yù)、ACEI 類抗高血壓藥物干預(yù)等多種方式控制蛋白尿， 對于他汀類藥物治療對尿蛋白排泄水平的影響存在爭議。 有研究認為普伐他汀不僅沒有顯著降低尿白蛋白排泄，而且還增加了尿白蛋白排泄，而辛伐他汀的尿白蛋白排泄率下降約25%[15]。 該研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀可顯著降低mAlb 和β2-MG，此外， 此前有研究報道他汀類藥物與2 型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)， 可通過NLRP3/caspase-1 信號通路，增加脂肪組織和脂肪細胞胰島素抵抗。但是該研究結(jié)果顯示阿托伐他可以顯著降低血清胰島素水平，并顯著增加胰島素的敏感性，可見，阿托伐他汀對早期糖尿病腎病患者的作用是多效的。

綜上所述， 阿托伐他汀聯(lián)合纈沙坦可以有效改善早期糖尿病腎病患者的腎功能效果顯著， 臨床應(yīng)用價值高，但是受限于該研究樣本量偏少，阿托伐他汀對糖尿病腎病的作用機制還有待于深入研究。