恩格列凈對糖尿病心肌病患者的心功能影響

劉楊清，張婷

1.福建醫科大學附屬龍巖第一醫院內科，福建龍巖 364000；2.福建醫科大學附屬龍巖第一醫院心內科，福建龍巖364000

據研究統計，至2019 年全世界范圍內，糖尿病患者升至4．63 億， 每10 人中約有1 個是糖尿病患者，至2045 年將達到7.00 億[1]。 中國糖尿病患者增長迅速，2010 年已成為全世界第一糖尿病大國，糖尿病患者達1.09 億[2]，且還存在大量血糖異常、未達確診標準的潛在人群。 糖尿病患者進展為心血管疾病較正常人群高2～5 倍[3]。糖尿病心肌病是獨立于冠心病、高血壓、血管疾病外的糖尿病并發癥。 Rublers等[4]最早提出糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）的概念；其研究發現，該病病理生理表現為心臟舒張功能異常，逐漸進展為收縮功能下降，終末期表現為全心舒張、 收縮功能障礙， 最終出現心力衰竭。病理上的改變為心臟微血管改變、心室肌肥厚和心肌纖維化。該研究選取該院2018 年6—12 月糖尿病心肌病患者60 例，討論恩格列凈對糖尿病心肌病的心功能影響。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取就診龍巖市第一醫院門診及住院的糖尿病心肌病患者60 例，使用隨機數字法分為兩組，各30例。恩格列凈組男16 例，女14 例；年齡40～70 歲。對照組男14 例，女16 例；年齡40～70 歲。 兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。 見表1。 該研究經醫院醫學倫理委員會批準。 所有入選患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

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1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）診斷標準[5]；②NYHA 心功能Ⅱ級；③年齡18～70歲；④糖尿病病史5～10 年。

排除標準：①其他類型心肌病，如肥厚型心肌病、擴張型心肌病等；②高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病等；③合并糖尿病急性并發癥，如糖尿病酮癥酸中毒、 糖尿病高滲性昏迷等； ④感染患者，如肺部感染、尿道感染、感染性心內膜炎等；⑤結締組織性疾病患者；⑥腦卒中患者；⑦急性心力衰竭患者和嚴重肝腎臟功能不全的患者；⑧妊娠、哺乳期患者；⑨食物、藥物過敏史患者。

1.3 方法

兩組均給予飲食治療+運動宣教指導。

恩格列凈組：采用恩格列凈（國藥準字J20171073）25 mg qd.+強化胰島素[門冬胰島素（4~8U，tid+地特胰島素（6~10U，睡前，均為300 IU/支]治療。

對照組：采用強化胰島素治療。 共連續治療24周。入選前患者均采用胰島素治療（方法與恩格列凈組一致）,對此次研究結果無影響。 治療期間應用博士醫生血糖儀測定空腹血糖1 次/d，門診隨訪1 次/2周。

1.4 觀察指標

記錄兩組患者治療前后的參數。采用全自動酶聯分析生化儀檢測空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、血糖波動幅度；用Roche Cobas E601 電化學發光免疫系統檢測NT-proBNP 的水平，同時使用Philips iu-Elite 彩色多普勒超聲診斷儀評估兩組治療前后的左室舒張末內徑（LVEDD）、左室射血分數(LVEF)變化情況；并登記兩組患者治療期間的不良反應事件。

1.5 統計方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖及血糖波動幅度比較

與治療前相比，治療后兩組FPG、2 hPG 及變化值明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；恩格列凈組2 hPG 較對照組降低， 差異有統計學意義 （P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后空腹血糖、 餐后2 h 血糖及血糖波動幅度比較[(±s),mmol/L]

表2 兩組治療前后空腹血糖、 餐后2 h 血糖及血糖波動幅度比較[(±s),mmol/L]

注：與同組治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

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2.2 兩組靜息心率、NT-proBNP、彩超參數比較

恩格列凈組治療后NT-proBNP 較同期對照組及同組治療前均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；但是患者心率并不增加。 恩格列凈組治療后LVEDD、LVEF 較同期對照組及同組治療前均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后靜息心率、NT-ProBNP、心臟彩超參數LVEDD、LVEF 比較(±s)

表3 兩組治療前后靜息心率、NT-ProBNP、心臟彩超參數LVEDD、LVEF 比較(±s)

注：與同組治療前比較，%P＜0.01，#P＜0.05；與對照組比較，&P＜0.01，*P＜0.05

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2.3 兩組安全性比較

治療期間兩組均未發生腹痛、 皮疹、 嚴重低血糖、糖尿病急性并發癥、肝腎功能不全的病例。 對照組出現輕微低血糖2 例（6.7%）；恩格列凈組出現尿路感染1 例（3.3%），抗感染治療后好轉，頭痛1 例（3.3%），可耐受，未行特殊處理。 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 藥物不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

DCM 是糖尿病在心肌的損害， 表現為功能、結構改變和心室重構。DCM 可表現為不同階段的心室重構。在早期，主要表現為代謝異常所致的心臟松弛功能損害，MRI 和心臟彩超可檢查出來。 在這個階段，以松弛功能下降和心臟僵硬心肌度增加、心房充盈壓升高、舒張早期充盈熬夜下降為主要表現。在進展階段，在細胞水平表現為心肌纖維化，可出現收縮功能和舒張功能改變。 在最后階段，心肌纖維化、收縮功能及舒張功能進一步惡化[6]。

恩格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑 (sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2 inhibitor)，是一種新型降糖藥物，其降糖機制非胰島素依賴，主要通過特異性抑制近端腎小管SGLT2 活性，抑制尿糖重吸收，促進尿糖排泄，達到降糖目的[7]。恩格列凈除降糖作用外，還有心血管保護作用，可減少病死率和心力衰竭住院率。眾多研究表明，其潛在心血管保護機制可干預糖尿病心肌病的進展[8]。

SGLT2 抑制劑心血管保護作用的潛在機制：大量滲透性利尿，減低細胞外液量（對血容量影響較小），減輕心臟前負荷、左室充盈壓和左室張力。 左室張力是NT-proBNP 產生的主要因素，NT-proBNP 是心衰的一個標志物， 和心功能相關， 心功能改善，NTproBNP 溶度可下降[9]，NT-proBNP 下降，提示心功能改善[10]。 恩格列凈是SGLT2 抑制劑，可改善心功能。

該研究發現，恩格列凈組的NT-proBNP 較治療前下降，且與對照組比較差異有統計學意義（P<0.05）。表明恩格列凈具有改善心功能作用。

恩格列凈對糖尿病心肌病的心功能的影響，不僅表現在心衰指標的改善，也可影響心室重構。 有研究發現，在嚙齒動物模型中，恩格列凈可改善舒張功能，減輕左室肥厚[11]。在Byrne NJ 小鼠模型中，恩格列凈可使LVEDD、左室質量減低、LVEF 升高，提示改善心室重構[12]。 Yurista SR 老鼠模型研究中，恩格列凈早期治療組、 晚期治療組和對照組的LVEF 分別為54%，52%，43%，差異有統計學意義。表明可減輕心室肥厚、減輕心肌纖維化[13]。 在糖尿病心肌病老鼠模型研究中，SGLT2 抑制劑可使LVEF 從68.0%提高至74.6%[14]。SGLT2 抑制劑不僅在動物試驗研究中發現可改善心功能、 心室重構，在人群研究中也發現類似結果。 在人群研究中，心臟彩超評估恩格列凈治療前后左室質量指數、舒張功能，提示左室質量減低，舒張功能改善[15]。 另外，在Zhang DP 等[16]的系統分析中發現，恩格列凈可使LVEDD 縮小。 提示恩格列凈具有改善左室重構的作用。 左室重構表現為左室形態及容積的改變，主要為肌小節的延長。 心肌病可出現心室重構，心室重構的標志是心室肥大、間質纖維化和心肌細胞的減少[17]。 SGLT1 在心肌組織中大量表達，已發現SGLT2 在骨骼肌及腎臟中表達，但是在心肌中是否有表達，目前未知[18]。 但是有研究表示，恩格列凈對心功能有直接影響作用，盡管沒有確切的心肌組織分子水平證據[12]。 恩格列凈在肥胖和糖尿病小鼠的實驗結果表明該藥可顯著改善心臟巨噬細胞浸潤、冠狀動脈內膜增厚和心肌纖維化，提示該藥有直接的心臟保護作用[19]。 還有證據表明，SGLT2 抑制劑對心臟的直接作用，影響心肌重構導致心室收縮功能的改善[20]。

該研究發現，恩格列凈組的LVEDD、LVEF 較治療前改善，而和對照組比較，發現明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05）。 提示恩格列凈可改善心室結構，改善心臟收縮功能。

綜上所述，恩格列凈用于糖尿病心肌病治療，可提高患者心功能，改善左室舒張末內徑，提高左室射血分數，治療效果好，無嚴重不良藥物反應，用藥安全。 但恩格列凈的心血管保護作用是否存在直接的心臟作用， 目前不明確， 有待進一步基礎和臨床研究。 該研究樣本量少，無直接病理免疫組化的參數，存在一定局限性。