利格列汀致不良反應文獻分析

張桂凡，彭婕

利格列汀是一種強效、選擇性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。通過抑制DPP-4的活性，利格列汀可增加腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的濃度，從而刺激胰島素分泌增加，改善空腹和餐后血糖。相比西格列汀等其他DPP-4抑制劑，在降糖效果相當的情況下，利格列汀具有獨特藥動學特征，主要以原型經膽汁和腸道排泄，極少量（5%）經腎排泄。輕、中、重度肝腎功能不全病人均可使用，且無需調整劑量［1］，這對廣大糖尿病病人，尤其是合并肝腎功能不全的人群，無疑是一個優良的降糖選擇。

2011年5月，利格列汀獲美國FDA批準首次上市，同年6月在歐洲獲批上市，2013年獲CFDA批準，進入我國市場［2-3］。該藥雖臨床應用前景良好，但存在的一些安全性問題也不容忽視：2015年8月FDA曾發布安全通報，警示包括利格列汀在內的DPP-4抑制劑可導致嚴重關節痛，已要求在說明書中添加關于該風險的警告和注意事項；藥品說明書指出利格列汀可誘發急性胰腺炎，嚴重者可致死，推薦給予用藥監護；2004—2017年日本藥物不良事件報告數據庫（JADER）共記錄了64份利格列汀導致的天皰瘡案例，且其中一部分病人病情嚴重，需住院治療［4］。通過查閱文獻，發現近年來國外已有不少利格列汀不良反應的個案報道，而國內尚無相關綜述或個案研究。因此，本研究旨在通過匯總、分析現有利格列汀不良反應個案，梳理總結其中的規律，以期為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略檢索2011年5月至2020年12月中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed數據庫。中文檢索詞為“利格列汀”“不良反應”；英文檢索詞為“linagliptin”“adverse reaction”“side effect”“case”。

1.2文獻納入與排除標準文獻納入標準：不良反應為利格列汀所致；國內外公開發表的個案或群案；病例信息完整；文獻排除標準：非不良反應個案報道；因果關系弱（即Naranjo評分≤4分）［5］的案例；重復案例。

1.3方法采用回顧性研究方法，從納入的案例中提取性別、年齡、共病、合并用藥、不良反應出現時間、不良反應名稱、臨床表現、處理、預后及再暴露情況等有效信息，進行統計分析。

2 結果

2.1文獻檢索情況共檢索到利格列汀不良反應相關文獻78篇，剔除重復文獻7篇、臨床研究15篇、基礎研究4篇、綜述性文獻21篇、治療性個案4篇以及病例信息不完整7篇或因果關系弱5篇，最終納入符合標準的文獻15篇［6-20］，共16個案例。

2.2病人性別與年齡分布情況16個案例中，男性11例（68.75%），女性5例（31.25%），男女比例為2.2∶1。發生不良反應的年齡為（67.94±11.66）歲，范圍為41～84歲，其中≥60歲占12例（75.00%）。

2.3共病及合并用藥情況16個案例，全部合并基礎疾病，其中合并高血壓10例，腎功能不全7例，高脂血癥4例，高尿酸血癥4例，冠心病3例，心房顫動3例，甲狀腺功能減退癥3例，前列腺增生2例，周圍神經病變2例，心力衰竭、銀屑病、白塞氏病、阿爾茨海默病、膽道結石各1例。合并用藥主要包括降糖藥，如二甲雙胍（5例）、瑞格列奈（3例）等；降壓藥，如氨氯地平（5例）、卡維地洛（3例）、賴諾普利（3例）、肼屈嗪（2例）等；抗血小板藥，如阿司匹林（4例）、氯吡格雷（3例）等；其他藥物還包括阿托伐他汀（4例）、別嘌醇（2例）、托拉塞米（2例）、呋塞米、布美他尼、坦索羅辛等。

2.4不良反應發生時間16例不良反應發生最快為1周，最遲為56個月。其中發生在服藥后6個月之內的有15例（93.75%），大皰性類天皰瘡（BP）9例（56.25%）。詳細情況見表1。

表1 不良反應發生時間分布

2.5不良反應累及的系統及主要臨床表現16例不良反應主要累及三大系統，分別為皮膚系統11例（68.75%），其中BP 9例（81.82%），皮膚水泡和潰瘍1例（9.09%），斑丘疹型藥疹1例（9.09%）；消化系統4例（25.00%），其中急性胰腺炎2例（50.00%）、肝損傷2例（50.00%）；泌尿系統出現急性腎功能損傷1例（6.25%）。所有案例不良反應詳細情況見表2。

2.6不良反應處理及預后16例病人經停藥及相應治療后均好轉或痊愈。其中，出現BP、斑丘疹型藥疹等皮膚反應的病人，主要給予停藥、口服或外用糖皮質激素、免疫抑制劑及抗感染治療等處理；肝損病人僅停用了利格列汀，未進行其他治療；急性胰腺炎病人予以禁食、補液、鎮痛，以及在允許的情況下盡早逐步恢復進食；對于急性腎功能損傷的病人，停藥、補充生理鹽水并口服聚磺苯乙烯降血鉀。詳細情況見表2。

表2 利格列汀致不良反應案例統計表

3 討論

DPP-4抑制劑雖上市時間不長，但因作用獨特，已經在國內外受到廣泛重視。美國的統計數據顯示，DPP-4抑制劑已成為近年來使用率增長最快的降糖藥［21］。其中，利格列汀因其極少經腎排泄的特點，在所有DPP-4抑制劑中具有特殊的地位，越來越廣泛地用于合并腎功能不全的糖尿病病人。目前，國外已有不少關于利格列汀嚴重不良反應的個案報道，而我國尚無此類研究。隨著在我國臨床使用量的增加，利格列汀的安全性有必要進一步關注，加強不良反應監測和分析。

3.1性別、年齡、共病及合并用藥與不良反應發生的關系本研究納入的16個不良反應案例中，男性（68.75%）的比例明顯高于女性（31.25%），這可能與2型糖尿病的發病率男性普遍高于女性有關［22］。所有病人平均年齡67.94歲，≥60歲的12例（75%），提示不良反應以老年病人居多，可能的原因有：一是2型糖尿病在老年人群中的發病率較高；二是老年糖尿病病人普遍共病多、合并用藥種類多，藥物相互作用機會增大，從而增加了不良反應發生的風險［23］。在12例≥60歲的病人中，每例病人均至少合并1種其他慢性病，平均3.4種，同時合并其他用藥平均達6.1種。Sim B等［24］研究發現，84%的BP病人合并至少兩種其他慢性病，其中高血壓、銀屑病和糖尿病是最常見的合并癥［25-27］。因此，鑒于共病及合并用藥種類多的情況，老年病人中使用利格列汀時，需要加強不良反應的監測。

注：1.BP為大皰性類天皰瘡，CRP為C反應蛋白，ALP為堿性磷酸酶，AST為天冬氨酸氨基轉移酶，ALT為丙氨酸氨基轉移酶，GGT為γ-谷氨酰轉移酶。2.關聯性評價采取Naranjo評分：總分≥9分，肯定；5～8分，很可能；1～4分，可能。

續表2 利格列汀致不良反應案例統計表

3.2利格列汀不良反應的發生時間本研究納入的16個案例中，除了1例BP發生在用藥后56個月，其余15例（93.75%）均發生在服用利格列汀后的6個月內，其中BP占了8例。這提示應當在使用利格列汀的前6個月，格外關注是否出現藥物不良反應，加強肝、腎功能監測，尤其注意是否出現皮膚相關反應，如皮疹、水皰、瘙癢等。

3.3利格列汀與大皰性類天皰瘡（BP）、斑丘疹型藥疹大皰性類天皰瘡（BP）是一種非典型自身免疫性疾病，藥物是其常見的一種誘因。迄今為止，已有超過60種藥物被報道可誘發BP，并且在所有藥物類別中，DPP-4抑制劑（包括利格列汀）誘發BP的風險最高，而在所有DPP-4抑制劑中又屬維格列汀報道最多、風險相關性最強［28-29］。本研究涉及的16個案例中，9例（56.25%）發生BP，其主要臨床表現為全身出現緊張性大皰，以四肢和軀干多見，常伴瘙癢，極少累及黏膜，其中1例伴頭發、胡子等毛發可逆性脫落；所有BP病人的皮膚直接免疫熒光（direct immunofluorescence，DIF）均顯示線狀免疫球蛋白（Ig）G和/或補體成分3（C3）沉積，符合BP的診斷標準。9例BP病人中，最早發生的也在用藥后45 d，這提示利格列汀誘發的BP具有較長潛伏期。通常，BP在出現水皰之前有一個前驅期，以嚴重瘙癢和/或非特異性皮膚癥狀為特征，如濕疹、蕁麻疹、丘疹等［29］。因此，在使用利格列汀時出現任何皮膚非特異性癥狀時，都應引起注意，以利于及時就醫、診斷和處理。目前DDP-4（也稱T細胞表面抗原CD26）抑制劑相關BP的發病機制尚不明確，但一般認為，抑制T細胞上DDP-4的表達可能會對免疫系統造成一定影響。小鼠模型研究顯示，抑制DPP-4可誘導嗜酸性粒細胞滲入皮膚［30］，而皮膚嗜酸性粒細胞浸潤是BP典型的組織病理學特征。另外，BP180作為一種BP自身抗原在BP發病過程中也起了重要作用，抗BP180抗體與BP180結合后，將激活補體，趨化炎癥細胞，釋放蛋白水解酶，從而引起皮膚水皰和大皰形成。DPP-4抑制劑通過對BP180生物活性或代謝的影響，可能會降低BP180的免疫耐受，進而易化免疫反應，發展成BP［29］。針對DPP-4抑制劑相關BP，目前沒有可靠的預判指標或方法。因此，一旦出現BP相關癥狀，需及時停藥，視病情嚴重情況采取不同處理措施。一般的處理包括保護創面、預防感染、保持創面干燥以及高蛋白飲食。輕度或局限性BP推薦外用糖皮質激素（簡稱“激素”），同時聯合抗菌藥物和煙酰胺，不推薦全身用激素；泛發性BP推薦外用激素或（和）全身用激素，病情嚴重的可考慮使用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環孢素等；頑固性的BP還可選擇靜注免疫球蛋白、血漿置換以及利妥昔單抗等生物制劑［31］。

除了BP，本研究還涉及1例BP引發的斑丘疹型藥疹，主要臨床表現為四肢和軀干瘙癢性紅色丘疹和直徑5 mm的斑塊，無水皰、無水腫性紅斑，且皮膚DIF為陰性，排除BP。斑丘疹型藥疹一般在接觸誘發因素后4～21 d出現［32］，但本研究案例在使用利格列汀2個月后才出現，可能的解釋有兩個：一是該病人因合并白塞氏病，在服用利格列汀的同時一直同服潑尼松，藥疹可能受到了潑尼松的抑制，直到激素減量后藥疹才出現；二可能是利格列汀誘發的斑丘疹型藥疹本身存在一個特殊的較長潛伏期。另外，有研究認為基因HLA-DQB1*03：01在BP的發展中具有重要作用，因為該等位基因在近一半BP病人中被檢測到［33］。因此，該基因可能為預測DPP-4抑制劑誘發BP的風險提供有用信息，對于攜帶該基因的病人，應考慮盡量避免使用DPP-4抑制劑。

3.4利格列汀與肝功能損傷、急性胰腺炎本研究中涉及消化系統不良反應共4例，其中肝損傷2例，急性胰腺炎2例。利格列汀主要經膽道途徑排泄，這可能是發生肝損傷的一個危險因素。2例肝損傷病人均恢復緩慢（>40 d），這可能與利格列汀具有很長的終末半衰期（>100 h）［34］相關。目前，利格列汀說明書尚無肝損傷相關風險的提示，但鑒于西格列汀也被報道具有肝毒性［35-36］，這表明肝損傷可能是DPP-4抑制劑的一類效應，加之利格列汀膽道排泄的特點，提示臨床有必要在用藥期間監測病人肝功能，尤其在用藥前6個月。多項研究表明，DPP-4抑制劑會增加2型糖尿病病人急性胰腺炎的風險［37-38］。同時，有研究指出，與無2型糖尿病的病人相比，2型糖尿病病人患急性胰腺炎的風險要高出2～3倍［39］。本研究1例急性胰腺炎病人合并膽道結石，而膽道結石也是急性胰腺炎的危險因素之一，可誘發膽源性胰腺炎。因此，基于以上事實，對于病程長、高齡且合并膽道結石的糖尿病病人，應謹慎使用利格列汀等DPP-4抑制劑，警惕急性胰腺炎的發生。

3.5利格列汀與急性腎功能損傷利格列汀極少經腎排泄，通常不影響腎功能。一項納入133例重度腎功能不全［估算的腎小球濾過率（eGFR）<30mL·min?1·（1.73 m2）?1］病人的研究顯示，在原有降糖治療基礎上加入利格列汀或安慰劑治療52周后，發現兩組腎功能變化相似［40］。本研究出現急性腎功能損傷的病人，聯合用藥中包含賴諾普利，雖然不良反應關聯性評價排除了賴諾普利的嫌疑（停用利格列汀后，賴諾普利繼續使用，腎功能未惡化），判斷利格列汀為最可能原因。但是，目前關于利格列汀與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）聯合用于慢性腎功能不全（CKD）病人的安全性尚不清楚。因此，建議當利格列汀與ACEI聯合用于重度腎功能不全的糖尿病人時，應密切監測腎功能和血壓。

4 小結

綜上所述，利格列汀作為一種新型獨特的DPP-4抑制劑，在臨床使用越來越廣泛［41］。與此同時，多種新的、嚴重的不良反應也逐漸顯現。臨床醫生和藥師應加強對其不良反應的認識，注意監測用藥風險，尤其在用藥前6個月，對高齡、病程長、共病多以及聯合用藥種類多的糖尿病病人需重點關注。由于可納入的個案報道數量有限，本研究關于利格列汀致不良反應的特點與規律，雖可為臨床提供警示和參考，但仍具有較大的局限性。需要更多的臨床試驗與研究，來進一步明晰利格列汀不良反應的發生規律、機制以及高風險人群等，從而為該藥適用人群的選擇、不良反應的監測及治療、預后的判斷提供更可靠依據。