孤獨癥譜系障礙兒童血清激素水平對照研究

何偉軍 熊喜悅 婁明星 彭穎 王益超

湖南省婦幼保健院兒童康復科，長沙 410008

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一組起病于兒童早期，以社交障礙、狹隘興趣與刻板行為為主要特征的神經發育障礙性疾病［1］，嚴重影響患者的身心發育，至今尚無明顯有效針對性治療方法，是一個世界性難題。近十年ASD發病率增長迅速，美國疾病預防控制中心（CDC）2018年發布ASD患病率的最新統計數據為1∕59［2］，國內目前還沒有大型ASD流行病學研究，只有部分城市做了流行病學調查，患病率為（19.8～63.7）∕10 000［3-6］。ASD社會致殘率較高，給越來越多的ASD患者和家庭帶來巨大的經濟壓力和精神負擔［7］。ASD發病具有明顯的性別差異，男女患病率為（3～4）∶1［8-9］。性別因素在ASD發病中的作用越來越受到研究者的注意。近幾年，國內外學者開始研究激素與ASD發病之間的關系，已經成為新的研究熱點［10-13］。本研究通過分析ASD患兒血清孕酮（progesterone，P）、睪 酮（testosterone，T）、促 黃 體 生 成 素（luteinizing hormone，LH）、卵 泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、生長激素（growth hormone，GH）、皮質醇激素（cortisol hormone，CORT）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平并與發育正常兒童進行對照，旨在進一步探討ASD兒童與正常發育兒童血清激素水平的差異，以期為ASD病因學以及發病機制研究和臨床康復提供新的思路和方向。

對象與方法

1、研究對象

1.1 、一般資料 隨機選取2018年6月至2020年12月期間湖南省婦幼保健院門診就診的ASD兒童120例為ASD組，其中男68例，女52例，月齡24～108個月。在幼兒園招募正常發育兒童120例為對照組，其中男68例，女52例，月齡24～109個月。兩組兒童月齡經Kolmogorov-Smirnov檢驗，均不符合正態分布（P＜0.05），采用Wilcoxon秩和檢驗，計量資料采用中位數（第25百分位數，第75百分位數）表示，ASD組月齡為50（36，63）個月，對照組月齡為54（39，64）個月，兩組月齡差異無統計學意義（Z=0.412，P=0.680）。所有入組ASD兒童內分泌結果均為回顧性分析，并經由研究單位的倫理委員會審核批準豁免知情同意；對照組兒童均由監護人簽署知情同意書，并經由研究單位的倫理委員會審核批準。倫理批件號：快202007號。

1.2 、ASD組納入標準與排除標準（1）符合美國《精神障礙診斷和統計手冊》（第五版）［14］ASD診斷標準，由具有10年以上臨床經驗的高級職稱醫生進行診斷；（2）排除性腺相關疾病；（3）近6個月未服用過外源性激素藥物、抗癲癇藥物、抗精神病藥物等可能影響內分泌水平的藥物［15］。

1.3 、對照組納入標準與排除標準（1）知曉本研究內容，簽署知情同意書；（2）青春前期非肥胖兒童［16］；（3）排除性腺相關疾病；（4）近6個月未服用過外源性激素藥物、抗癲癇藥物、抗精神病藥物等可能影響內分泌水平的藥物［15］。

2、血清激素檢測方法

早晨8點抽取空腹外周靜脈血約2 ml，離心分離血清后保存于-80℃冰箱中待測。應用電化學發光法檢測血清P、T、LH、FSH、GH、CORT、ACTH水 平，檢 測 儀 器 為 羅 氏Cobas8000全自動電化學發光分析儀，檢測試劑盒由羅氏公司提供。具體操作嚴格按試劑盒說明書進行。檢測指標參考區間如下：P0.159～1.120 nmol∕L，T男孩0.087～27.760 nmol∕L、女孩0.087～1.530 nmol∕L，LH男孩0.3～2.8 IU∕L、女孩0.1～4.0 IU∕L，FSH男孩0.5～4.5 IU∕L、女孩0.4～6.9 IU∕L，GH男孩0.094～6.290μg∕L、女 孩0.120～7.790μg∕L、CORT 101.2～535.7 nmol∕L、ACTH 7.0～65.0 pg∕ml。

3、統計學分析

使用SPSS 20.0統計軟件，計量資料經Kolmogorov-Smirnov檢驗，兩組數據均不符合正態分布（P＜0.05），計量資料采用中位數（第25百分位數，第75百分位數）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、ASD組與對照組血清激素水平比較

ASD組血清P、LH、CORT、ACTH水平高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），兩組T、FSH、GH水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 ASD組與對照組血清激素水平比較[M（P25，P75）]

2、ASD組不同性別患兒血清激素水平比較

ASD組女性患兒血清FSH、GH水平顯著高于男性患兒，差異均有統計學意義（均P＜0.05），不同性別患兒血清P、T、LH、CORT、ACTH水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 不同性別ASD兒童血清激素水平比較[M（P25，P75）]

3、不同性別ASD組與對照組血清FSH和GH水平比較

不同性別ASD組與對照組血清FSH和GH水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 不同性別ASD組與對照組血清FSH和GH水平比較[M（P25，P75）]

討 論

目前ASD的病因以及發病機制尚未完全闡明，臨床研究顯示其發病可能與遺傳、環境等因素關系密切［17-21］，有研究顯示神經內分泌與ASD病因學有密切關系［22-25］。激素是由內分泌腺或器官組織的內分泌細胞合成和分泌的高效能生物活性物質，是組成人體內環境的重要物質，不僅對維持機體穩態、調節新陳代謝、促進生長發育、調節生殖等方面具有重要的作用［26］，對神經系統的發育同樣具有重要的調節作用［27］。有研究顯示T會對人類的攻擊性、社會交往、沖動性等方面產生一定的影響［28］，雌激素能誘導神經突觸的形成，促進星狀膠質細胞發育，對神經元具有重要的保護作用［29-30］。同時，性激素還可以對多個基因的轉錄水平進行調控，雌激素可以與其核受體ER-α、ER-β結合形成異二聚體，這種二聚體作為轉錄因子與靶基因的雌激素反應元件（ERE）結合，起到調節基因表達的作用［31］。同雌激素類似的原理，雄激素也可以與其受體（AR）結合形成雄激素-AR復合二聚體，這種二聚體作為轉錄調節因子與靶基因的雄激素反應元件（ARE）結合，起到調節基因表達的作用［32］。此外，有研究顯示ASD患兒存在易感基因甲基化異常［33-34］，甲基化水平升高容易導致基因表達功能的下降［35］，而性激素可以調節某些基因的甲基化狀態，進而調節基因的轉錄水平［36］。

本研究發現ASD兒童血清P、LH分泌水平明顯高于對照兒童，與張英等［37］研究結果基本一致；除此之外，我們還發現ASD兒童血清CORT、ACTH分泌水平也明顯高于對照兒童，進一步補充了ASD兒童內分泌指標臨床特點。由于ASD兒童具有顯著性別差異患病的特點，為排除性別因素對兩組兒童激素水平比較的影響，我們將ASD兒童按性別分類后比較各指標，結果發現ASD兒童血清P、T、LH、CORT、ACTH與對照兒童沒有顯著差異，進一步說明ASD兒童血清P、LH、CORT、ACTH水平升高并非由性別因素影響所致，很可能在ASD共病、伴隨癥狀甚至主病發病的過程中起到了關鍵作用，也可能與ASD眾多臨床亞型特點有相關性，其作用機制值得進一步深入研究，可能為ASD早期篩查、減少誤診漏診［38］以及臨床康復提供新的思路和方向。利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突