“益腎助孕方”對腎虛型排卵障礙性不孕癥患者促排卵治療后子宮內膜容受性的影響
——附35例臨床資料

李曉平 湯海霞 羅 軍 王錦秀 唐 艷 丁家怡

（1.南通市中醫院，江蘇南通 226001；2.南通市婦幼保健院，江蘇南通 226001）

不孕癥患者在使用枸櫞酸氯米芬片促排卵治療時，高排卵率和低妊娠率是臨床上較難解決的問題，其原因是氯米芬的抗雌激素作用影響了子宮內膜容受性[1]，從而降低了妊娠率。目前西醫予補充雌激素（如戊酸雌二醇）等方法改善子宮內膜厚度和類型[2]，具有一定的治療效果。中醫學認為，腎為月經之先導，腎藏精，主生長發育和生殖，為天癸之源、沖任之本、氣血之根，與胞宮相系，因此月經的正常及妊娠與腎之關系最為密切。筆者團隊在多年的臨床實踐中總結出經驗方益腎助孕方，并與常規促排卵方案聯合運用治療排卵障礙性不孕癥，前期已進行了相關臨床研究，顯示有較好的療效[3]。近年來筆者團隊在臨床實踐中進一步優化益腎助孕方，本研究觀察了在常規促排卵方案基礎上加用益腎助孕方對腎虛型排卵障礙性不孕癥患者子宮內膜厚度、類型及動脈血流動力學參數的影響，并與單用常規促排卵方案治療的對照組患者進行比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月至2020 年12 月于南通市中醫院及南通市婦幼保健院生殖中心門診就診的腎虛型排卵障礙性不孕癥患者70 例，采用隨機數字表法隨機分為治療組與對照組，每組35 例。2 組患者年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究通過南通市中醫院倫理委員會批準（批件號：通中院〔2019〕字003）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 同居未避孕1年以上未妊娠且符合《婦產科學》[4]排卵障礙診斷標準（具備其中2 項或2 項以上）：連續基礎體溫呈單相3 個月以上；B超監測無排卵征象；黃體生成素（LH）檢測呈陰性。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《中醫婦科學》[5]及《中醫病證診斷療效標準》[6]中腎虛證辨證標準。主癥：婚久不孕，月經不調（月經后期或先期，或量少，或停閉），腰酸。次癥：小便清長，腰膝酸冷或酸軟，頭暈耳鳴，帶下量多，五心煩熱，失眠多夢。舌脈：舌淡或舌紅，苔薄白或少苔，脈沉細或細數。具備主癥2 項（婚久不孕必備），次癥2 項，結合舌脈即可辨為腎虛證。

1.3 納入標準 符合排卵障礙性不孕癥西醫診斷標準及腎虛證中醫辨證標準；年齡≤45歲；患者充分了解本研究治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 有生殖系統發育不良或畸形、染色體異常者；男方原因引起不孕者；輸卵管因素引起不孕癥者；子宮內膜異位癥引起不孕癥者；免疫因素引起的不孕者；合并有心腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重疾病及精神疾病者；對本研究涉及藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組 予常規促排卵方案治療：從月經周期第5天開始連續5 d服用枸櫞酸氯米芬片（CODAL SYNTO LTD，進口藥品注冊證號：H20140688，規 格：50 mg/片），50 mg/d，若未發現排卵，則下一月經周期用量增加50 mg/d，最大量可至150 mg/d；從月經周期第5天開始服用戊酸雌二醇（補佳樂，德國拜耳公司，進口藥品注冊證號：H20160679，國藥準字：J20171038，規格：1 mg/片），1 mg/d，若有排卵則在排卵10 d后停藥，若未排卵則服藥至月經周期第20天；若發現優勢卵泡（卵泡直徑＞10 mm），待其直徑達18 mm時，予肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字：H44020688，規格：5000單位/瓶）1次，8000單位，并囑無保護措施下同房。

2.2 治療組 在常規促排卵方案治療基礎上于月經周期第5至25天口服中藥湯劑益腎助孕方。藥物組成：制黃精15 g，枸杞子10 g，山萸肉10 g，阿膠6 g（烊化），紫河車粉3 g（沖服），覆盆子10 g，補骨脂10 g，炙鱉甲10 g（先煎），當歸12 g，川芎10 g，赤芍10 g，丹參12 g，茯苓15 g，郁金12 g，制香附10 g。隨證化裁：偏腎陰虛者，加女貞子10 g、墨旱蓮10 g、熟地黃10 g；腰酸甚者，加續斷15 g；偏腎陽虛者，加紫石英15 g（先煎）、菟絲子10 g、淫羊藿10 g；兼肝郁氣滯者，加柴胡6 g、合歡皮15 g；兼痰濕者，去制黃精、枸杞子、紫河車，加半夏6 g、石菖蒲10 g、陳皮6 g。

2組患者療程均設為3個月經周期，如有妊娠，則結束治療。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 2組患者分別于治療前及月經周期（或撤藥出血）的第11天起應用經陰道超聲儀（GELOGIQ E8）連續監測并記錄子宮內膜厚度及類型、子宮動脈血流動力學參數[搏動指數（PI）、阻力指數（RI）]。無排卵的周期以第11至17天連續測量2次以上記錄的最大數據為準；有排卵的周期以優勢卵泡直徑18 mm以上時（即注射人絨毛膜促性腺激素時）的數據為準。

3.1.1 子宮內膜厚度及A型內膜率 從子宮矢狀面取宮頸內口到宮底的內膜聲像圖，以雙側子宮肌層與內膜交界處的最大距離[7]為子宮內膜厚度。子宮內膜類型根據其形態分為A型、B型和C型，其中A型為典型三線型或呈多層子宮內膜，即子宮內膜與肌層分界線以及兩層子宮內膜之間的管腔形成三條線[8]。A型內膜率（%）=所有患者在所觀察的月經周期中出現A型內膜的人次數/所有患者觀察的月經周期總數×100%。其中每位患者每個月經周期出現A型內膜記為1 人次，每位患者治療前均觀察1 個月經周期，治療開始后均擬觀察3 個月經周期，如在此期間有妊娠，則結束治療停止觀察。

3.1.2 子宮動脈血流動力學參數 在子宮頸內口水平（最大卵泡側）檢測子宮動脈血流，通過多普勒頻譜圖像自動分析，獲得子宮動脈PI和RI值[9]。

3.2 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料以（）表示，組內比較采用配對樣本 t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗。計數資料用率（例）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者治療前后子宮內膜厚度及A型內膜率比較 治療前2 組患者子宮內膜厚度、A型內膜率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后2 組患者子宮內膜厚度均較本組治療前明顯增加（P＜0.05），治療組厚度明顯大于對照組（P＜0.05）。治療后治療組35 例患者共計觀察69 個月經周期，共出現A型內膜40 人次；對照組35 例患者共計觀察80 個月經周期，共出現A型內膜25 人次。治療組A型內膜率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后子宮內膜厚度及A 型內膜率比較

3.3.2 2組患者治療前后子宮動脈血流動力學參數比較 治療前2組患者子宮動脈PI與RI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后子宮動脈血流動力學參數比較（）

表3 治療組與對照組患者治療前后子宮動脈血流動力學參數比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

4 討論

子宮內膜容受性是指胚胎在子宮著床，并進行生長發育的內環境，其主要影響因素有子宮內膜厚度、子宮內膜類型、子宮動脈血流灌注等[10-11，8]。若子宮內膜較薄，受精卵難以著床，即便得以著床，隨著孕囊的生長發育所需的營養越來越多，當內膜無法充分滿足孕囊營養需求時，則會導致孕卵枯萎。不孕癥患者常因子宮內膜薄，子宮動脈血流阻力大、速度慢、灌注差等原因，嚴重影響子宮內膜容受性，無法為孕卵提供良好的植入和生長環境[12-13]。臨床上改善子宮內膜容受性通常從兩方面入手：一方面是改善子宮內膜厚度和類型，若內膜發育正常，厚度和形態適合受精卵的種植，則可提高妊娠率；另一方面改善子宮動脈血流灌注，子宮血流灌注充沛，有利于內膜的生長，并能滿足受精卵在子宮腔的種植和生長發育需要的營養物質。臨床最常用的一線促排卵藥物氯米芬、來曲唑，與促性腺激素、促卵泡激素等聯合運用，對排卵障礙性不孕癥患者有一定的促排卵作用，但各自存在著局限性。氯米芬通過與內源性雌激素競爭下丘腦相關受體，阻斷雌激素對下丘腦的負反饋作用，使垂體分泌促性腺激素從而促使卵泡發育，其促排卵成功率較高，但受孕率低，這可能與氯米芬抗雌激素作用致患者子宮內膜薄發育不佳有關。來曲唑通過阻礙雄激素向雌激素轉化而降低體內雌激素水平，抑制雌激素對下丘腦的負反饋作用從而促使卵泡發育，但傾向于促單卵泡發育，排卵率較低[14]。促性腺激素、促卵泡激素在促卵泡發育時，易導致卵巢過度刺激綜合征的發生，且需連續注射，使用不便，同時價格高昂[15-16]。

腎藏精，主生長發育和生殖?！陡登嘀髋啤酚醒裕骸熬珴M則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，精血充足，血海滿盈，任通沖盛，氣血調和，才能使子宮正常發揮接納胚胎著床和孕育胚胎的功能。若因先天腎氣精血不足，或因后天失調、損傷（刮宮）等導致沖任脈虛、胞脈失養，則子宮接納和孕育功能不佳或較差，易致不孕。中醫治則以益腎養血、活血調沖為主。本研究運用經驗方益腎助孕方以益腎填精、養血活血，以求解決常規促排卵方案降低子宮內膜容受性的問題。方中制黃精、枸杞子、山萸肉、阿膠益腎養血填精；紫河車溫腎補精、益氣養血；覆盆子、補骨脂益腎助陽。以上諸藥陰陽并補，使水火既濟、陰陽平衡。炙鱉甲滋陰活血；當歸、川芎、赤芍、丹參養血活血；茯苓健脾化濕；郁金、制香附調和氣血。全方通補兼施，補而不膩。

子宮內膜厚度、類型是影響受精卵著床和發育的重要因素。研究表明，不孕癥患者A型內膜率明顯低于正常育齡婦女[12]，而A型內膜患者較B、C型內膜患者妊娠率更高[17]。本研究結果表明，治療后2組患者子宮內膜厚度均較本組治療前明顯增加，治療組改善優于對照組（P＜0.05），且治療組A型內膜率明顯高于對照組（P＜0.05），表明聯合治療方案能明顯改善子宮內膜厚度和類型，利于受精卵著床。子宮動脈是子宮重要的營養血管，研究表明，子宮動脈PI、RI增高，提示子宮血流阻力大，子宮灌注不良、血供差[18]。本研究結果表明，治療后2組患者子宮動脈PI與RI均較本組治療前明顯降低，且治療組明顯低于對照組（P＜0.05），表明聯合治療方案可通過增加子宮血流灌注，改善子宮內膜容受性，提高妊娠率及保胎成功率。

綜上所述，在常規促排卵方案基礎上加用益腎助孕方治療排卵障礙性不孕癥可增加子宮內膜厚度，調節子宮內膜類型，提高子宮血流灌注，從而改善子宮內膜容受性，為受精卵的著床和發育提供良好條件。因益腎助孕方通過多途徑、多靶點共同作用以發揮療效，需對重要藥味進行藥理學研究以探究其相互作用機制。本研究納入樣本量少，結果可能存在偏差，未來將納入更多的樣本，延長治療和隨訪時間，為臨床應用提供更多依據。