替加環(huán)素對耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者的治療效果研究

季曉軍，翟曉東，栗曉芳，趙佩林，岳森卉，張月明

（1.中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 張家口 075000；3.中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫(yī)院檢驗科，河北 張家口 075000；4.張家口市第二醫(yī)院檔案室，河北 張家口 075000）

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科疾病常見并發(fā)癥，鮑曼不動桿菌是一種氧化酶陰性的革蘭氏陰性菌，是醫(yī)源性感染的主要條件致病菌，鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者死亡率達33%～72%[1]。研究[2]報道，近年來鮑曼不動桿菌對美羅培南、亞胺培南、碳青霉烯類等抗生素的耐藥性均超過60%，因此如何對耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者進行治療是目前神經(jīng)外科的重點與難點。頭孢哌酮/舒巴坦是一種復(fù)合制劑，近年來由于抗菌藥物的濫用，多種細(xì)菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥性增加[3]。替加環(huán)素是一種新型廣譜活性的甘氨酰四環(huán)素類抗生素，對多種耐藥菌均具有較好的抗菌活性[4-5]，但目前其對耐藥鮑曼不動桿菌的清除作用尚未完全明確?；诖?，本研究采用替加環(huán)素治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年5月－2021年5月我院收治的耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者50例為研究對象，采用隨機數(shù)表法分為對照組與觀察組，各25例。對照組，男20例，女5例；年齡20～64歲，平均（42.63±3.92）歲；原發(fā)性疾?。褐匦惋B腦外傷15例，腦出血6例，顱內(nèi)腫瘤4例。觀察組，男22例，女3例；年齡20～65歲，平均（43.02±4.08）歲；原發(fā)性疾病：重型顱腦外傷14例，腦出血5例，顱內(nèi)腫瘤6例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與監(jiān)測技術(shù)》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腦脊液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)和藥敏試驗確診為耐藥鮑曼不動桿菌感染者；2）有顱內(nèi)壓增高臨床表現(xiàn)者；3）腦膜刺激征陽性者；4）合并其他部位感染者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）對本研究藥物過敏者；2）機體免疫功能障礙者；3）合并造血功能障礙者；4）合并嚴(yán)重器官功能障礙者；5）合并惡性腫瘤者等。

1.3 治療方法

對照組，采用頭孢哌酮/舒巴坦（輝瑞公司，國藥準(zhǔn)字H10960113，1.0 g：頭孢哌酮0.5 g，舒巴坦0.5 g）進行治療，靜脈滴注，每次3 g，每次8 h。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用替加環(huán)素進行治療，靜脈滴注，每12 h 1次，每次100 mg。2組均治療30 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 治療30 d后，依據(jù)文獻[7]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：患者臨床癥狀消失，病原學(xué)檢測呈陰性，血常規(guī)檢查結(jié)果正常；顯效：患者病原學(xué)檢測呈陰性，臨床癥狀及血常規(guī)檢查結(jié)果顯著改善；有效：患者臨床癥狀有所改善，鮑曼不動桿菌病原學(xué)檢測呈陽性但感染病原菌培養(yǎng)菌落數(shù)減少，血常規(guī)檢查結(jié)果有所改善；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 耐藥鮑曼不動桿菌清除情況 治療30 d后，對患者進行感染病原菌培養(yǎng)，統(tǒng)計患者耐藥鮑曼不動桿菌清除情況。清除：耐藥鮑曼不動桿菌培養(yǎng)呈陰性；部分清除：耐藥鮑曼不動桿菌清除≥20%；未清除：耐藥鮑曼不動桿菌清除率低于20%；替換：耐藥鮑曼不動桿菌增加至少20%。

1.4.3 腦脊液指標(biāo) 治療前和治療30 d后，抽取患者腦脊液5 mL，采用賽默飛世爾科技（中國）有限公司提供的Attune NxT流式細(xì)胞儀檢測患者腦脊液白細(xì)胞（WBC）、多核細(xì)胞水平，采用賽默飛世爾科技（中國）有限公司提供的Thermo Scientific?Indiko? 和Indiko Plus?臺式全自動生化分析儀檢測患者腦脊液蛋白質(zhì)、糖水平。

1.4.4 血清炎性因子水平 治療前和治療30 d后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）。

1.4.5 不良反應(yīng) 治療期間，對2組嘔吐、腹瀉、皮疹、肝損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況進行統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)分析，腦脊液指標(biāo)、炎性因子等計量資料，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，t檢驗進行比較。臨床療效、耐藥鮑曼不動桿菌清除情況及不良反應(yīng)等計數(shù)資料，使用例（%）表示，χ2檢驗進行比較。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后腦脊液指標(biāo)比較

見表1。

表1 2組治療前后腦脊液指標(biāo)比較 （±s，n= 25）

表1 2組治療前后腦脊液指標(biāo)比較 （±s，n= 25）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 蛋白質(zhì)/（g·L-1） 糖/（mmol·L-1） 多核細(xì)胞/% WBC/（×106·L-1）對照組 治療前 4.07±0.37 0.33±0.09 91.37±23.48 5372.72±936.28治療后 1.93±0.22# 1.63±0.31# 63.37±12.38# 996.37±104.27#觀察組 治療前 3.97±0.43 0.36±0.12 95.48±22.74 5392.37±996.32治療后 1.19±0.19#△ 2.52±0.53#△ 31.28±11.05#△ 810.37±100.82#△

2.2 2組治療前后血清炎性因子水平比較

見表2。

表2 2組治療前后血清炎性因子水平比較（±s，n= 25）

表2 2組治療前后血清炎性因子水平比較（±s，n= 25）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 TNF-α/（pg·mL-1）PCT/（μg·L-1）CRP/（mg·L-1）對照組治療前 17.37±1.85 8.36±1.27 35.28±4.38治療后 12.47±1.21# 4.38±0.92# 18.27±3.02#觀察組治療前 17.93±1.73 8.33±1.36 34.92±5.47治療后 7.08±0.92#△ 2.10±0.63#△ 10.76±2.81#△

2.3 2組耐藥鮑曼不動桿菌清除情況比較

見表3。

表3 2組耐藥鮑曼不動桿菌清除情況比較（n=25） 例

2.4 2組臨床療效結(jié)果比較

見表4。

表4 2組臨床療效結(jié)果比較（n=25） 例

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n=25） 例

3 討論

近年來，隨著交通和建筑產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展及各種腦血管疾病、顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率的升高，行顱腦手術(shù)治療的病例數(shù)逐漸增加，顱內(nèi)感染發(fā)病率升高。鮑曼不動桿菌對多種抗菌藥物均具有較高的耐藥性，其可黏附于醫(yī)療器械、皮膚表面及呼吸道器官，對化學(xué)消毒劑、高溫等均具有較強的耐受力，極易誘發(fā)ICU獲得性感染，患者臨床病死率超過50%，其中耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者病死率占比較高[8-9]。頭孢哌酮/舒巴坦主要由頭孢哌酮、舒巴坦復(fù)合而成，頭孢哌酮可通過與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合而阻斷耐藥鮑曼不動桿菌細(xì)胞壁的合成和修復(fù)，促進細(xì)菌死亡；舒巴坦可有效抑制耐藥鮑曼不動桿菌β-內(nèi)酰胺酶活性，同時保護頭孢哌酮不被裂解，其與頭孢哌酮聯(lián)合使用可極大提高藥物抗菌活性，但對于耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者，頭孢哌酮/舒巴坦對血腦屏障的通透性差，因此其在清除患者顱內(nèi)耐藥鮑曼不動桿菌方面效果較差，需聯(lián)合其他藥物進行治療[10-11]。

替加環(huán)素屬于米諾環(huán)素衍生物，是一種四環(huán)素類抗生素，抗菌活性主要通過與耐藥鮑曼不動桿菌核糖體結(jié)合而抑制耐藥鮑曼不動桿菌氨基酰-心室核苷酸進入核糖體A位，而有效抑制耐藥鮑曼不動桿菌蛋白質(zhì)的合成。研究[12]顯示，替加環(huán)素對多數(shù)耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌有較高的抗菌活性。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率和耐藥鮑曼不動桿菌總清除率均高于對照組，進一步說明替加環(huán)素清除耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者耐藥鮑曼不動桿菌效果較好，可有效促進患者病情轉(zhuǎn)歸。

多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內(nèi)感染后，患者臨床主要表現(xiàn)為腦脊液白細(xì)胞、多核細(xì)胞及蛋白質(zhì)水平升高，同時糖分水平明顯降低，病情嚴(yán)重的患者可降低至0.5 mmol·L-1以下；同時隨著患者感染嚴(yán)重程度的增加，機體炎癥反應(yīng)升高。CRP、PCT、TNF-α是反映機體炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，其水平升高說明多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內(nèi)感染患者機體炎癥反應(yīng)升高，感染加重[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組腦脊液蛋白質(zhì)水平、腦脊液WBC、多核細(xì)胞水平及血清TNF-α、PCT、CRP水平低于對照組，腦脊液糖水平高于對照組，說明替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內(nèi)感染患者可有效促進患者病情轉(zhuǎn)歸，降低機體炎癥反應(yīng)。替加環(huán)素通過清除多重耐藥鮑曼不動桿菌，降低細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放，緩解多重耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染對患者顱內(nèi)組織的損傷，降低機體炎癥反應(yīng)和腦脊液白細(xì)胞、多核細(xì)胞及蛋白質(zhì)水平，提高腦脊液糖含量，促進患者病情轉(zhuǎn)歸[14]。本研究結(jié)果顯示，治療期間，觀察組和對照組總不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在頭孢哌酮/舒巴坦的基礎(chǔ)上聯(lián)合替加環(huán)素治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染不會增加患者不良反應(yīng)。替加環(huán)素進入患者血液循環(huán)后，其作用對象主要為病原菌核糖體，不會對機體細(xì)胞產(chǎn)生影響，因此其安全性高。

綜上所述，替加環(huán)素可有效提高耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者耐藥鮑曼不動桿菌清除率，改善腦脊液指標(biāo)，降低機體炎癥反應(yīng)，具有較好的臨床療效，值得在臨床推廣。本研究納入病例數(shù)較少，使得部分指標(biāo)變化差異不明顯，后續(xù)可擴大病例數(shù)進一步研究替加環(huán)素治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者的療效和安全性。