新指標評估結締組織病患者動脈僵硬度及其對左心室舒張功能的影響

楊子玄 劉圣 亢玉 張慶

(1.四川大學華西醫院心內科，四川 成都 610041；2.重慶市墊江縣人民醫院心內科，重慶 408399)

結締組織病(connective tissue disease， CTD)是以產生自身抗體、慢性炎癥反應和多系統受累為特征的一大類疾病。CTD患者心血管疾病發病率及死亡率均高于普通人群[1-3]，加速進展的動脈硬化是該現象背后的主要機制之一[4]。一方面，自身免疫反應和慢性炎癥可直接導致動脈僵硬度增加[5-6]；另一方面，CTD增加高血壓和糖尿病等傳統心血管危險因素的患病風險，間接導致血管彈性降低[7]。在CTD患者中檢測動脈僵硬度，可反映血管壁結構功能的早期改變，結合有效干預措施對預防心血管疾病和相關不良事件的發生有重要意義。

傳統的無創動脈僵硬度檢測指標，如頸動脈內中膜厚度、脈搏波傳導速度和反射波增強指數等已在臨床廣泛應用，但它們需特定儀器和技術人員檢測，受試者需平臥位，操作繁瑣耗時[8-9]。近年研發的新型便攜式動脈脈波檢測儀，具有設備小巧便攜以及無需專業人員操作，患者在家中即可一次性快速完成多項指標檢測等優勢。其檢測原理基于上臂袖帶示波法血壓測量，通過采集袖帶壓變化帶來的動脈血流震蕩波，分析計算出動脈波速指數(arterial velocity pulse index，AVI)和動脈壓力容積指數(arterial pressure volume index，API)，分別反映中心動脈和外周動脈僵硬度，與傳統動脈僵硬度指標有良好的相關性，可靠性高[10-11]。但它們的臨床應用研究證據尚不充分，且多限于高血壓和冠心病等心血管疾病患者群體[12-13]。本研究擬利用新型動脈僵硬度檢測指標AVI和API，觀察CTD患者的動脈僵硬度特征，并探究動脈僵硬度增加與左心室舒張功能的關系，為AVI和API在CTD患者中的臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

于2019年4—7月，連續納入四川大學華西醫院風濕免疫科住院的CTD患者作為病例組。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)明確診斷為系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、特發性炎性肌病、原發性干燥綜合征或系統性硬化病；(3)住院期間完成超聲心動圖檢查、血脂和炎癥指標檢測。排除標準：(1)拒絕加入本研究；(2)合并下列任一疾病：高血壓、糖尿病、心律失常、冠心病、結構性心臟病、心力衰竭、腦卒中、外周血管疾病或慢性腎功能不全；(3)臨床資料缺失。同期按照3：1比例匹配年齡和性別，在超聲心動圖檢查室連續性納入非風濕免疫科的住院患者作為對照組。納入標準：(1)非CTD；(2)年齡≥18歲。對照組排除標準與病例組一致，主要是排除可能影響動脈僵硬度的其他疾病。本研究通過了四川大學華西醫院倫理審查委員會審核批準(倫理審批號：20170481)，所有研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 人口學及臨床資料

在醫院信息系統中采集病例組和對照組的人口學及臨床資料，包括性別、年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、病史、病程以及是否使用糖皮質激素治療。獲取入院后生化檢測結果，包括血脂水平：甘油三酯(triglyceride， TG)、總膽固醇(total cholesterol， TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C)。病例組還采集紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)。

1.2.2 超聲心動圖

獲取住院期間超聲心動圖檢查數據。左心室舒張功能障礙(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)(+)定義為存在以下任意兩項及以上異常：左心房增大或左心室肥厚，二尖瓣環(間隔處)舒張早期運動速度(e’)<7 cm/s，二尖瓣口舒張早期血流速度(E)/e’>15，三尖瓣反流速度>2.8 m/s[14]。左心室收縮功能下降定義為左室射血分數<50%。

1.2.3 AVI和API的檢測原理和方法

采用便攜式動脈脈波檢測儀AVE-2000(兆和醫療精密儀器，深圳)進行AVI和API的檢測。儀器通過袖帶向肱動脈施加最高血壓以上的壓力后，采集脈波波形并轉換為微分波形，分析中心動脈(主動脈)搏動產生的反射波特征，并將之數據轉化為AVI值。AVI升高反映中心動脈僵硬度增加造成的反射波成分加強。而隨著袖帶減壓，肱動脈回彈，其內容積隨之增加，通過構建透壁壓-動脈容積特征曲線，經參數擬合計算得出API值。API值越高，反映動脈回彈容積變化越小，肱動脈僵硬度越大[11，13]。

AVI和API檢測均于出院前24 h內進行。患者休息5～10 min后，取直立坐位，背部挺直，臀部距離桌面25～30 cm，左手伸過臂筒，將臂肘置于臂筒凹槽處，手掌朝上，同時保持左側肱動脈處與心臟水平同高。姿勢準備就緒后，啟動儀器開始袖帶充氣和放氣，自動測量并記錄AVI、API、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)及脈率(pulse rate，PR)。所有測值均連續測量兩次取其平均值[15]。

1.3 統計方法

應用IBM SPSS Statistics 25.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的連續性變量以均值±標準差表示，不符合正態分布的連續性變量以中位數和四分位數表示。正態分布的連續變量采用獨立樣本t檢驗進行兩組間比較，非正態分布連續的變量采用Mann-Whitney秩和檢驗進行兩組間比較。分類變量以百分比表示，使用卡方檢驗或Fisher確切概率檢驗進行組間比較。使用單因素線性回歸進行API和AVI與臨床特征的相關性分析，采用多元線性逐步回歸分析與API和AVI呈獨立線性關系的因素。采用二元邏輯回歸分析與LVDD(+)獨立相關的因素。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

研究納入CTD病例組患者150例[年齡(46±15)歲，女性占81.3%]，其中系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、特發性炎性肌病、原發性干燥綜合征及系統性硬化病患者占比分別為24.7%、21.3%、19.3%、17.3%和7.3%。所有CTD患者中位病程為2.5(0.5～9.3)年，使用糖皮質激素治療的比例占54.7%，同期納入對照組患者50例[年齡(44±13)歲，女性占82.0%]。

2.1 臨床特征和動脈僵硬度

如表1所示，病例組和對照組比較，性別、年齡、BMI、PR和血脂水平均無統計學差異。病例組SBP顯著高于對照組(P<0.05)，DBP也高于對照組，但差異無統計學意義(P=0.053)。此外，病例組動脈僵硬度指標AVI和API均顯著高于對照組(P<0.05)。在病例組中，AVI和API的測值范圍分別是6～52和17～57。在對照組中，二者的測值范圍分別是7～28和14～41。

表1 病例組和對照組間特征比較

如圖1所示，將AVI或API分別與年齡和SBP行相關性分析，結果發現不論在病例組還是對照組，AVI和API各自均與年齡和SBP呈顯著正相關。但以上相關性分析的相關系數r在病例組中均高于對照組，即在相同年齡或血壓水平下，病例組AVI或API值均呈高于對照組的趨勢。

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa。

2.2 病例組中動脈僵硬度增高的相關因素

在病例組中，將AVI/API與其他臨床特征進行單因素相關性分析。將不符合正態分布的CRP [4(2～11) mg/L]和ESR[35(23～53) mm/h)]按照四分位間距，從低到高重新賦值為1～4，轉化為等級分類變量。結果發現AVI和年齡、SBP和CRP四分位數等級呈正相關，而與性別、BMI、DBP、PR、CTD病程、血脂和ESR均無相關性。API與年齡和SBP之外的其余臨床指標無相關性。進一步行多元線性回歸分析，發現年齡、SBP和CRP均與AVI獨立正相關，而年齡和SBP均與API獨立正相關(見表2)。

表2 線性回歸分析與AVI和API相關的因素

2.3 病例組動脈僵硬度與LVDD的相關性

與對照組相比，病例組左心房增大或左心室肥厚(10.7% vs 2.0%，P=0.077)，e’<7 cm/s(36.7% vs 26.0%，P=0.227)，E/e’>15(10.0% vs 6.0%，P=0.570)和三尖瓣反流速度>2.8 m/s(3.3% vs 2.0%，P=1.000)的比例更高，但差異無統計學意義。病例組患者LVDD(+)比例則顯著高于對照組(24.7% vs 8.0%，P=0.014)，兩組均無左心室收縮功能降低的患者。

按照有無合并LVDD，將病例組患者分為LVDD(+)和LVDD(-)進行比較(見表3)，LVDD(+)患者年齡更大，SBP更高(P<0.05)，動脈僵硬度指標AVI和API也更高(P<0.05)，BMI(P=0.056)和CTD病程(P=0.130)也有高于LVDD(-)組的趨勢。

表3 病例組中LVDD(+)與LVDD(-)患者臨床特征比較

將上述單因素比較中P<0.2的變量作為自變量，以LVDD(+)作為因變量進行二元邏輯回歸分析(見表4)，結果發現SBP、CTD病程和AVI與LVDD(+)獨立相關(P<0.05)，而年齡、BMI、DBP、API與LVDD(+)無相關性(P>0.05)。

表4 病例組中LVDD(+)的二元邏輯回歸分析

3 討論

本研究將新型動脈僵硬度指標AVI和API的臨床應用擴展至CTD患者群體，發現獨立于年齡和血壓水平，CTD患者AVI和API均高于非CTD患者，即有更高的中心動脈和外周動脈僵硬度。在CTD患者中，AVI與年齡、血壓和炎癥指標CRP呈獨立正相關，而未發現API有年齡和血壓之外的其他獨立相關因素。此外，AVI升高，而非API升高，與LVDD的發生獨立相關，這可能是CTD患者中LVDD發生率高的原因之一。

年齡增長和血壓升高，導致動脈彈性纖維斷裂和膠原纖維沉積等病理變化，是公認的動脈僵硬度增加的危險因素[16-17]。動脈僵硬度檢測已被指南推薦為高血壓患者靶器官損害和心血管事件危險分層的主要評估內容之一[18]。但對CTD患者動脈僵硬度增加的認識不足，臨床研究數據尚不充分。本研究發現CTD患者中心動脈和外周動脈僵硬度指標均高于非CTD對照組患者，且這種趨勢在相同年齡和血壓水平下也同樣存在，這表明CTD本身也可能導致動脈僵硬度增加。雖然CTD增加動脈僵硬度的機制尚未闡明，但慢性炎癥可能是共同且關鍵的因素之一[5-6，19]。與既往研究[20-22]結果一致，筆者也發現CTD患者中CRP與動脈僵硬度呈正相關。基于既往研究，CRP升高導致血管功能紊亂，從而使得動脈僵硬度增加，其可能機制為：CRP刺激內皮細胞表達粘連分子，抑制內皮細胞產生一氧化氮，降低血管舒張能力，介導血管內皮功能紊亂[22]。本研究僅納入了CTD病程及有限的炎癥指標，而其他與AVI和API升高相關的CTD患病因素仍需進一步探索。

在心血管事件高風險群體中已發現動脈僵硬度增加與LVDD的相關性，這也在系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎和特發性炎性肌病等CTD患者中得到證實[23-25]。本研究發現反映中心動脈僵硬度的指標AVI升高與CTD患者LVDD獨立相關，而外周動脈僵硬度指標API升高與LVDD并無關聯。既往研究所揭示的中心動脈僵硬度增加導致LVDD發生的可能機制為：中心動脈僵硬度增加本身即可增加左心室后負荷，而僵硬的動脈使得脈搏波傳導速度增快，反射波在左心室收縮中晚期提前返回，進一步增加左心室后負荷，引起左心室肥厚和心肌氧耗增加。此外，僵硬的主動脈彈性回縮能力下降，冠狀動脈血供減少，心肌氧供減少，從而導致心肌缺血、心肌纖維化和心功能受損。鑒于本研究提示的AVI和CRP與LVDD之間的相關性，筆者推測或許可通過控制炎癥或其他方式改善中心動脈僵硬度，進一步預防或改善LVDD。

本研究的局限性在于，作為單中心橫斷面研究，無法推斷CTD患者CRP升高、動脈僵硬度增加與LVDD出現的先后順序或因果關系。由于未能獲取并評估患者完整的臨床信息，本研究無法深入探討影響動脈僵硬度的其他CTD特征，包括特異性更高的炎癥指標降鈣素原、自身抗體譜以及是否使用糖皮質激素之外的藥物等。既往文獻報道提示它們可能與動脈僵硬度增加有關，但未能在本研究中得到驗證。此外，由于缺乏隨訪數據，不能證明AVI和API升高與CTD患者遠期心血管不良事件發生風險的關系，它們在心血管事件危險分層中的應用價值仍需進一步研究。

4 結論

新型動脈僵硬度指標AVI和API可用于早期檢出CTD患者的中心動脈和外周動脈彈性功能改變，其AVI和API均有升高。CTD患者中CRP和AVI升高與合并LVDD之間存在一定的相關性，仍需前瞻性研究進一步探討CTD如何導致AVI和API升高，及其在心血管危險分層中的意義。