急性ST段抬高型心肌梗死患者再灌注后心肌內(nèi)出血的研究進展

劉麗芳 彭瑜 張鉦

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院心臟中心 甘肅省心血管疾病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊急性破裂或侵蝕，血小板激活形成血栓堵塞血管，引起心肌缺血和壞死[1]；再灌注治療是其首要治療方法，但心肌缺血一段時間后再灌注會導致缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)，如心肌內(nèi)出血(intramyocardial hemorrhage，IMH)是最新發(fā)現(xiàn)的一種IRI。嚴重心肌缺血引起微血管損傷，血管內(nèi)皮完整性喪失，再灌注后瘀滯的紅細胞外滲到心肌間質(zhì)即為IMH，與STEMI患者預后不良獨立相關。有研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，STEMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后IMH的發(fā)生率為35%～40%，Amier等[4]研究中IMH的發(fā)生率為54%。

1 危險因素

1.1 IRI時間

小鼠IRI模型中發(fā)現(xiàn)缺血時間>90 min后再灌注會產(chǎn)生輕度IMH[5]；心肌梗死癥狀發(fā)作后4～6 h接受PCI的STEMI患者，IMH的發(fā)生率呈增高趨勢[6]；門球時間(患者從進入醫(yī)院大門至首次球囊擴張的時間)延長的STEMI患者更容易發(fā)生IMH[7]。

1.2 梗死特點和臨床特征

前壁梗死與IMH的發(fā)生和嚴重程度獨立相關，前壁梗死多涉及左主干和左前降支的閉塞，造成較大的梗死面積和嚴重的心肌損傷，IMH患者術后6 h的肌鈣蛋白T和C反應蛋白的水平更高，表明心肌細胞損傷和壞死程度更重；低密度脂蛋白膽固醇水平升高也是IMH的預測因素，提示嚴重的動脈粥樣硬化病變[4，8]。

Ma等[6]研究發(fā)現(xiàn)，微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)的大小、梗死面積、PCI前TIMI血流分級0級是IMH的可靠預測因素，此外高脂血癥、吸煙狀況和血小板與淋巴細胞的比率都與IMH密切相關。Maek等[9]發(fā)現(xiàn)，與無IMH患者相比，IMH患者的罪犯血管完全閉塞和血管近端病變的發(fā)生率更高，梗死面積更大，肌鈣蛋白I峰值更高；IMH患者的肌酸激酶和肌酸激酶同工酶顯著高于無IMH的患者，當血清肌酸激酶為2 460 U/L時是識別IMH的最佳臨界值，其敏感度為86%，特異度為100%；當肌酸激酶同工酶為231 U/L時，識別IMH的敏感度為79%，特異度為100%，這可作為是否心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)評估的依據(jù)[10]。姜子超等[11]發(fā)現(xiàn)，糖尿病病史、入院時血糖和心率升高、血紅蛋白下降值、肌酸激酶同工酶峰值也是IMH的獨立危險因素。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)，入院血糖水平>8.5 mmol/L是預測IMH的最佳臨界值，敏感度為73%，特異度為72%，可能是STEMI患者應激性血糖濃度增高，導致內(nèi)皮功能障礙，降低了心肌預適應，增強了氧化應激，并釋放促炎細胞因子，激活凝血，增加了無復流的發(fā)生。Carrick等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IMH與男性、PCI前TIMI血流分級≤1級、Killip分級>Ⅱ級和炎癥標志物(單核細胞峰值計數(shù)和中性粒細胞峰值計數(shù))相關，還發(fā)現(xiàn)IMH的患者ST段抬高消退較少，此外入院Q波也與IMH獨立相關[14]。Tiller等[15]研究發(fā)現(xiàn)，白介素(interleukin，IL)-6是IMH發(fā)生的獨立預測因子，IL-6水平升高的患者年齡更大，更易患糖尿病，更常出現(xiàn)前壁梗死和左前降支病變，高敏C反應蛋白、白細胞和高敏心肌肌鈣蛋白T水平更高，并且IL-6與心肌梗死透壁性增加顯著相關。羅一純等[16]在老年STEMI患者中發(fā)現(xiàn)，腎功能不全是IMH的獨立危險因素，可能與抗栓藥物排泄減少在體內(nèi)蓄積增加出血風險有關；三支病變也是IMH的危險因素，三支病變時心臟供血急劇下降，心肌細胞和冠狀動脈微血管受到嚴重且廣泛的損害，更易發(fā)生IMH。Symons等[17]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙和IMH之間存在顯著的相關性，與非吸煙者相比，吸煙者IMH的發(fā)生率更高，吸煙會增加內(nèi)皮細胞的氧化應激，導致一氧化氮生物利用度降低，內(nèi)皮功能障礙，有利于IMH的發(fā)生。

1.3 圍手術期因素

Amier等[4]研究發(fā)現(xiàn)，額外使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑與較高的IMH發(fā)生率相關，可能與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑對血小板聚集的有效抑制有關[9]，更積極的抗血栓治療可能會誘發(fā)IMH。此外，F(xiàn)erré-Vallverdú等[18]研究發(fā)現(xiàn)IMH可能與血栓切除術獨立相關，還可能與血栓碎片脫落導致微血管栓塞有關。

2 病理機制

2.1 血管內(nèi)皮細胞

再灌注后內(nèi)皮細胞的結構和功能發(fā)生改變，鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，內(nèi)皮細胞收縮，細胞間隙形成；黏附分子表達促進白細胞和血小板的聚集和黏附，堵塞管腔；釋放的細胞因子，激活Src蛋白激酶，并使血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2和血管內(nèi)皮鈣粘蛋白復合物解離，損害細胞連接的穩(wěn)定性；NLRP3炎性小體激活誘發(fā)細胞死亡；內(nèi)皮細胞和細胞壞死碎片促進炎癥反應，血管通透性進一步增加，血管內(nèi)皮完整性破壞[19]，瘀滯于血管的紅細胞外滲到心肌間質(zhì)導致IMH。

2.2 血管周細胞和糖萼

冠狀動脈微循環(huán)中有大量周細胞，參與心臟穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，如血管的生成和通透性、血流調(diào)節(jié)、營養(yǎng)物質(zhì)輸送和凝血過程等[20]。在小鼠IRI模型中[21]，周細胞通過神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75導致內(nèi)皮功能障礙，當人類發(fā)生心肌梗死時，心肌組織中神經(jīng)生長因子前體表達上調(diào)，靶向激活周細胞表面的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75，導致周細胞結構改變、血管覆蓋減少和細胞突起縮短，破壞內(nèi)皮細胞和周細胞的相互作用，引起血管通透性增加，促進IMH的發(fā)生；并且周細胞在缺氧和交感神經(jīng)興奮時會促進毛細血管收縮，減少微血管血流量，導致“無復流”[22]。糖萼是覆蓋內(nèi)皮細胞和周細胞的基質(zhì)結構，對IRI很敏感，它的脫落會促進心肌水腫和白細胞與血小板的黏附[19]，導致微血管損傷，使IMH更容易發(fā)生。

3 病理改變對預后的影響

3.1 鐵沉積和炎癥反應

IMH及其降解產(chǎn)物會引起心肌鐵沉積，慢性鐵沉積誘導大量巨噬細胞浸潤[23]，導致炎癥反應持續(xù)激活，IMH鐵沉積區(qū)的T2值持續(xù)升高，提示持續(xù)存在的炎癥反應[24]，與不良左心室重塑(left ventricular remodeling，LVR)和主要心血管不良事件獨立相關[25]。Nair等[5]發(fā)現(xiàn)，在IMH小鼠中，腫瘤壞死因子-α、IL-1β和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)表達增加，MMP-9是心肌梗死后LVR的關鍵誘因，通過調(diào)節(jié)炎性蛋白周轉(zhuǎn)以及間接作用于負責心肌傷口愈合的白細胞和成纖維細胞，導致LVR。IMH患者中IL-6、纖維蛋白原、中性粒細胞計數(shù)和C反應蛋白水平顯著升高[26]。IL-6是一種多效性細胞因子，在急性反應期間具有保護心臟的作用，但IL-6長期持續(xù)升高會誘導心肌適應性不良肥大和收縮功能降低，導致LVR和左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低以及心力衰竭；C反應蛋白水平升高是左心室收縮功能障礙和心力衰竭風險增加的不良指標[8]，中性粒細胞的過度聚集也與不良LVR和死亡率有關。Carberry等[27]研究發(fā)現(xiàn)，59%的IMH患者存在持續(xù)性的鐵沉積，這與左心室舒張末期容積增加以及LVEF降低密切相關，可導致STEMI患者全因死亡或心力衰竭的可能性增加4倍，主要心血管不良事件的可能性增加3倍。此外，IMH還會影響心內(nèi)膜下的環(huán)向心肌纖維及縱向心肌纖維，縱向應變減弱可能是預測梗死后心肌節(jié)段功能和LVR的理想指標[8]。鐵沉積引起的長期炎癥反應會損害膠原沉積和瘢痕形成，影響心肌的抗拉強度和可擴張性，與無IMH患者比較，IMH患者的左心室舒張末期容積增加、左心室收縮末期容積增加和LVEF降低，并且這些患者的初始危險區(qū)域、梗死面積和MVO更重，心肌挽救較少，IMH與心血管死亡或出院后首次心力衰竭住院獨立相關[13]。Garg等[28]還發(fā)現(xiàn)，在IMH的患者中，二尖瓣環(huán)平面收縮偏移(mitral annular plane systolic excursion，MAPSE)顯著低于無IMH的患者，MAPSE是超聲心動圖上確定的縱向功能參數(shù)，與左心室收縮功能相關，MAPSE<8 mm與再住院和死亡率增加3倍有關。此外，IMH炎癥反應引起“二次水腫”及血腫可壓迫和誘發(fā)血管痙攣，加劇微血管損害，外滲的紅細胞釋放的具有細胞毒性的血紅素，導致梗死進一步擴大和心功能惡化[29]。最新研究[8]發(fā)現(xiàn)，IMH患者更容易出現(xiàn)心包積液和室壁瘤，心包積液是因為局部微血管通透性增加導致，而室壁瘤與梗死區(qū)室壁擴張和變薄相關，如不及時干預將進展為心力衰竭甚至死亡。慢性鐵沉積對心臟的電活動具有不利影響，IMH導致的鐵沉積最終會演變?yōu)楣Ｋ篮笫倚孕穆墒С５牡孜?，增加患者的死亡率[30]。IMH患者碎裂QRS波持續(xù)時間顯著延長，可能與梗死后發(fā)生嚴重室性心律失常風險相關[31]。

3.2 氧化應激和鐵死亡

IMH患者中非轉(zhuǎn)鐵蛋白結合鐵水平升高，誘導活性氧產(chǎn)生，增加脂質(zhì)過氧化，引起氧化應激，改變心肌細胞的電活動和收縮特性，影響心臟興奮-收縮耦聯(lián)，導致心臟的收縮和舒張功能障礙[32]，導致心力衰竭的發(fā)生。鐵沉積還能誘導鐵死亡，鐵死亡是以鐵依賴的脂質(zhì)過氧化為特征的非程序性細胞死亡，導致心肌細胞死亡，心功能惡化。

4 診斷方法

4.1 CMR

CMR是目前檢測IMH最佳的方法，傳統(tǒng)T2WI上IMH表現(xiàn)為高信號水腫區(qū)內(nèi)的低信號區(qū)，T2WI檢測IMH時易受水腫的影響；T2*WI受水腫影響小，檢測IMH優(yōu)于T2WI；晚期釓增強在評價微血管損傷中速度快和重復性好，但其不適用于急性腎損傷和終末期腎衰竭患者，尤其是透析患者[33]。T1 map、T2 map和T2*map是量化IMH的新方法，T1 map和T2 map檢測IMH不受非共振偽影影響，優(yōu)于傳統(tǒng)CMR技術[34]，但容易受磁場強度、序列類型、成像平面和心率的影響。T2*map是目前診斷IMH的最敏感序列，可量化鐵沉積，有很高的預后價值[33]。3D-T1-MRI是一種半自動圖像處理技術，可精確地量化IMH的體積和采集覆蓋整個左心室的圖像，克服了二維成像覆蓋受限的問題且不耗時[10]。最近Rossello等[35]提出R2 prime(R2’)MRI比R2*和T2*map能更精確地檢測IMH，但需更多研究驗證。還有心臟彌散張量成像對水分子的隨機運動敏感，可測量心肌內(nèi)水分子平均擴散率和各向異性分數(shù)，IMH區(qū)的各向異性分數(shù)顯著升高，平均擴散率顯著降低，可能與鐵沉積引起的磁性不均勻性相關，心臟彌散張量成像在檢測IMH與鐵沉積方面具有很大的臨床價值[36]。 CMR具有無創(chuàng)和無輻射的優(yōu)點，但其噪音大，檢查時間長，價格昂貴。安裝過起搏器，體內(nèi)有金屬和幽閉恐懼癥的患者不適用。

4.2 二維斑點追蹤超聲心動圖

超聲心動圖中周向應變診斷IMH的敏感度為78%，IMH可顯著降低周向應變[37]；此外，MAPSE可預測IMH的存在，當MAPSE的截斷值為10.6 mm時，檢測MVO和IMH的敏感度分別為89%和92%，特異度分別為72%和74%[38]。雖然超聲心動圖在檢測IMH的準確度方面不如CMR，但其價格較便宜，并且可進行床旁操作，適用于CMR禁忌以及無法下地的患者。

4.3 侵入性檢查

冠狀動脈血流儲備是指冠狀動脈處于最大擴張狀態(tài)下，冠狀動脈血流量與基礎狀態(tài)下冠狀動脈血流量的比值，當比值<2時，檢測MVO的敏感度為79%，檢測IMH的敏感度為80%，但二者的特異度為34%。微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)是判斷MVO的重要指標之一，最近被證明是IMH的獨立預測因子，當IMR>40 U時更容易發(fā)生MVO和IMH，但IMR的測量既費時又費力。零流壓和冠狀動脈楔壓也是微血管功能的測量方法，是更敏感的微血管功能指標。零流壓是冠狀動脈內(nèi)血流停止時的冠狀動脈遠端壓力，而冠狀動脈楔壓是在血管成形術過程中，當充氣的球囊阻塞冠狀動脈時，在狹窄遠端記錄的壓力，是零流壓的實用替代方法。它們都主要取決于水腫和IMH對體外微循環(huán)的壓迫程度。與CMR相比，冠狀動脈楔壓可在PCI前測量，可為新的治療方法提供指導[39]，但該測量方法為侵入性檢查，可能僅適用于PCI操作期間。

4.4 心電圖

入院Q波是STEMI患者微血管損傷早期風險評估的有效和簡單的臨床工具[14]，QRS波群末端畸變以及ST段回落緩慢也與IMH密切相關[40]。心電圖操作簡便，價格低廉，普遍適用，有助于篩查微血管損傷負荷高的患者，可能為早期危險分層提供臨床潛力。

5 IMH的防治

5.1 優(yōu)化再灌注策略

IMH的關鍵在于預防，盡早PCI以縮短缺血時間是避免IMH發(fā)生的關鍵。缺血預處理通過誘導短暫缺血和再灌注可保護急性心肌IRI后冠狀動脈內(nèi)皮功能；缺血后處理可縮小梗死面積，限制MVO，改善冠狀動脈血流量和血管擴張功能[19]。治療性低溫以及缺血期間使用非侵入性ThermoSuit系統(tǒng)進行亞低溫治療，可縮小梗死面積，防止冠狀動脈無復流，但再灌注時亞低溫治療的療效有待驗證[19]。

5.2 藥物治療

保護血管內(nèi)皮細胞是預防IMH的重要靶點，再灌注時給予血管生成素樣蛋白4可靶向內(nèi)皮細胞縫隙連接處的血管內(nèi)皮細胞鈣粘連蛋白，保護IRI后冠狀動脈內(nèi)皮細胞的完整性，縮少梗死面積，減輕心肌水腫，預防MVO和IMH[19]。環(huán)孢菌素A可抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，保護心肌線粒體的完整性，減少心肌細胞凋亡和心肌梗死面積，對心肌IRI具有明顯的保護作用[41]。周細胞和糖萼在預防IMH中也至關重要，腺苷是周細胞松弛劑，在再灌注前靜脈注射腺苷可減輕周細胞部位毛細血管的收縮，將毛細血管阻塞從40%減少到30%，顯著改善微血管灌注[42]，抑制糖萼降解可減輕水腫，降低白細胞和血小板的黏附，減輕炎癥和組織缺氧[19]。MMP-9會破壞血管基底膜，導致血管內(nèi)容物外滲，使用MMP-9抑制劑可降低出血風險[43]。鐵沉積可誘導炎癥反應和鐵死亡，鐵螯合劑可促進IMH早期消退和減輕鐵沉積，降低鐵誘導的氧化應激，減輕不良重構[44]。再灌注前靜脈注射組織色素可抑制鐵死亡，保護心肌細胞[45]。APT102是一種可溶性的人重組胞外核苷二磷酸水解酶，能水解細胞外核苷酸，減弱促血栓形成和促炎作用，明顯減輕微血管的損傷，縮小IMH和MVO[46]。P選擇素抑制劑，如鹽藻糖膠可阻止白細胞與內(nèi)皮細胞捆綁，減少它們向血管壁的遷移、促炎細胞因子的表達和IRI[47]。秋水仙堿是一種抗炎藥，通過作用于巨噬細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和促進抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生。P2Y12受體抑制劑可有效地抑制血小板，縮小梗死面積，預防IRI。替格瑞洛可升高心肌腺苷水平，改善冠狀動脈血流，減少炎癥和纖維化，改善LVR。在STEMI患者行PCI前，提前靜脈給予坎格雷洛可能與MVO的發(fā)生風險降低相關[47]，正在進行的PITRI研究[48]將繼續(xù)驗證這一結論。此外，達格列凈是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，急性IRI時給予達格列凈可縮小心肌梗死面積，增加左心室功能以及減少心律失常而發(fā)揮心臟保護作用，可能通過減輕心臟能量代謝功能障礙、線粒體功能障礙、氧化應激、炎癥和凋亡的能力來實現(xiàn)[49]。靜脈注射美托洛爾的STEMI患者整體周向應變得到了更好的保留，表明早期靜脈注射美托洛爾具有長期的心臟保護作用[50]。盡管以上治療靶點在動物模型中得到了明顯獲益，但在轉(zhuǎn)化為臨床應用時療效令人失望，未來需更多的臨床研究加以驗證。

6 總結與展望

隨著介入技術和網(wǎng)絡區(qū)域胸痛中心救治的發(fā)展和建設，STEMI患者的死亡率已顯著下降，然而IRI的發(fā)生增加了STEMI患者再住院的風險。目前關于IRI的最佳治療策略仍不清楚，因此如何恢復微血管灌注、保護毛細血管的完整性、預防IMH以及尋找治療微血管損傷的新靶點，是未來值得繼續(xù)挑戰(zhàn)的問題。