腔內影像學在冠狀動脈支架內再狹窄診治應用中的研究進展

張爽 吳娜瓊

(中國醫學科學院阜外醫院 國家心血管病中心 心血管代謝中心，北京 100037)

支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)仍是目前介入心臟病學領域研究中的熱點問題。如何預防患者ISR以及針對ISR再次行血運重建是目前困擾介入醫生的一個難點。傳統的冠狀動脈造影作為評估患者冠狀動脈病變狹窄情況和指導手術治療的手段，已不能滿足ISR診治的需求，仍存在一定的不足。通過二維的管腔造影圖像無法準確地評估患者目前病變的斑塊特點和支架植入效果等，而腔內影像學則可以很好地解決這一問題。血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)和光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可顯示支架擴張程度和支架植入情況，通過更為精細的圖像來觀察并研究ISR的發生機制。

1 腔內影像學

IVUS借助超聲探頭，由超聲波原理對血管壁橫截面進行實時成像。OCT則憑借光學信號成像方法，可提供10～20 μm的軸向分辨率。兩種手段都可以獲得斑塊細微特征以及對病變進行評估[1]。相較于借助聲學信號成像的IVUS，OCT由于借助光學原理可展現更為清晰的圖像。但OCT本身需使用造影劑清空血流，腎功能受損的患者需謹慎使用OCT。此外，在評價血管壁方面，穿透力高的IVUS效果更好[2]。因此，IVUS和OCT在應用上各有優劣。

2 ISR機制

ISR分為血管造影再狹窄和臨床再狹窄。造影再狹窄是指支架內或支架邊緣5 mm內管腔面積丟失>50%，而臨床再狹窄是指在造影結果上出現以下臨床癥狀：(1)再發心絞痛；(2)心電圖提示心肌缺血；(3)經IVUS發現最小管腔面積(minimal lumen area，MLA)<4 mm2(左主干<6 mm2)；(4)無癥狀但ISR面積≥70%；(5)血流儲備分數<0.80[3]。根據造影特點，Mehran分型中ISR可分為四型：Ⅰ型為局灶型ISR，病變長度≤10 mm，病變可位于相鄰的支架之間或在支架的近端或遠端；Ⅱ型為彌漫型ISR，病變長度>10 mm，病變僅限于支架，而不超出其末端；Ⅲ型為擴散性和增殖型ISR，病變長度>10 mm，并延伸至支架邊緣以外；Ⅳ型為全閉塞型ISR，TIMI血流分級為0級[4]。

然而，腔內影像學(包括IVUS和OCT)可更為準確地評估患者斑塊的結構特點，可提供ISR在不同階段更為精細的形態特征，為ISR研究提供更直觀的證據[1，3，5-6]。借助腔內影像學手段，Waksman分型通過不同ISR發生機制可分為五種類型(表1)[7-8]。

表1 支架內狹窄分類

20世紀70年代，冠狀動脈球囊擴張開始應用于改善心肌缺血癥狀的治療，并發現其術后12個月后的高再狹窄率(30%～50%)。歷經金屬裸支架(bare-metal stent，BMS)和第1、2代藥物洗脫支架(first/second-generation drug-eluting stent，1G/2G-DES)的不斷改善，術后12個月后的再狹窄率從BMS的20%～30%到1G-DES的5%～15%以及2G-DES的≤5%[9-10]。患者行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后發生血管損傷過度反應，導致血管平滑肌細胞激活而過度增生和遷移，使得管腔面積變小，即ISR[4，11-12]。目前腔內影像學研究[4-5，7-9，11]認為內膜增生、新生動脈粥樣硬化和血管重構等是其主要發病機制。

DES根據目前的藥物涂層不同分為1G-DES和2G-DES。其中，1G-DES藥物涂層主要為西莫羅斯和紫杉醇，2G-DES則主要為依維莫司和佐他莫司。不同類型的支架發生ISR的機制存在差異[7，11]。1G-DES在OCT圖像下顯示非均質性病變，然而2G-DES則以均質性病變為主[13]。DES表面載有抗增生的紫杉醇或雷帕霉素類藥物可抑制病變處的血管增生[12]。并且新一代的DES支架金屬結構得到改良，避免金屬成分鎳誘發過敏反應導致ISR的發生[3，5]。但部分植入DES的患者仍出現ISR，這與藥物釋放過慢、藥物分布不均和藥物殘留時間過長相關[5，12]。且在腔內影像學的觀察下，DES-ISR和BMS-ISR新生內膜特征也存在一定差異。BMS的新生內膜組成以細胞為主，且富含Ⅲ型膠原蛋白和蛋白多糖(如多功能蛋白聚糖和透明質酸)，后續被Ⅰ型膠原蛋白逐漸取代。與之相反，DES 增生內膜的細胞結構較少，但細胞外基質沉積較多，而且隨時間的推移無顯著變化[7-8]。OCT觀察下BMS和DES新生動脈粥樣硬化也存在差別：DES新生動脈粥樣硬化較顯著且薄纖維帽斑塊較多[8]。

近年來最新的生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffolds，BVS)研發成功。BVS由高分子聚合物構成，可提供和非降解支架相當的支撐力。并且可在人體內降解為水和二氧化碳，可解決非降解支架植入后金屬成分誘發的ISR[3，8]。然而，部分患者植入BVS后同樣也會出現ISR。目前已有研究表明，如Chavarría等[14]納入330例患者共計380處經BVS干預的病變，在(19±10)個月的隨訪中，有5.4%的患者出現ISR。針對這些ISR病變，OCT圖像顯示其富含脂質，呈現層狀病變，新生動脈粥樣硬化是導致BVS出現ISR的主要機制。

通過OCT分析發現不同階段的ISR其發生機制存在差異。Jinnouchi等[15]發現DES-ISR早期ISR(<1年)和晚期ISR(>1年)的病變特點存在一定差異。在分析了324例患者共計337處病變的OCT圖像后，發現早期ISR主要與動脈內膜增生相關，而晚期ISR則以新生動脈粥樣硬化為主。Song等[16]回顧171例DES-ISR患者，經分析認為早期ISR與最小支架面積(minimum stent area，MSA)<4.0 mm2相關，而新生動脈粥樣硬化在晚期ISR中更常見。

在實際臨床觀察中，ISR發生與患者PCI手術策略和病變特點相關[1，4，8]。經腔內影像學觀察認為支架擴張不充分、支架不能完全覆蓋病變以及支架貼壁不良等因素均會導致ISR的發生[9]。機械性原因所致ISR在DES中常見[7]。

3 腔內影像學指導支架植入

IVUS和OCT可指導介入醫生對病變進行充分的預處理。如選擇合適長度和大小的支架以達到最大支架面積，減少支架地理缺失，識別支架貼壁不良和支架膨脹不全。合理的預處理可減少ISR的風險[1，6]。一項納入31個研究共計17 882例患者的研究[17]分析，相較冠狀動脈造影，經腔內影像學指導PCI可減少患者靶病變再次血運重建的風險。

PCI術前的MSA是目前較為重要的預測ISR的危險因素[2，6，18]。Fujita等[19]回顧了192例患者共計223處病變的IVUS圖像，基線MSA≤5.3 mm2是患者發生ISR的獨立危險因素。盡管DES類型較多，但MSA預測患者ISR發生率的界值較為一致[1，6，20]。Song等[20]對912例患者的990處病變經IVUS術前評估其MSA，基線MSA<5.5 mm2的患者容易發生ISR。經過納入450例患者的隨機對照研究[21]發現，經OCT指導后MSA為5.79 mm2(4.54～7.34 mm2)，經IVUS指導后MSA為5.49 mm2(4.39～6.59 mm2)。經分析OCT指導PCI并不劣于IVUS指導(P<0.001)，但也不優于IVUS(P=0.420)。

支架地理缺失因支架不能覆蓋整個病變而導致邊緣夾層以及新生動脈粥樣硬化，從而導致ISR[3，6，11]。冠狀動脈造影和IVUS結果并不一致，僅靠造影結果會低估患者的病變長度[6]。腔內影像學通過精確的圖像以確定最佳的支架著陸點和長度[1]。

支架膨脹不全也是患者發生ISR的重要危險因素[22-23]。植入支架面積越小，新生內膜越明顯。而支架面積越大，患者發生ISR的風險越小[11]。Fujino等[24]納入133例患者經OCT檢查認為，病變成角>180 °、厚度>0.5 mm以及長度>5 mm可增加支架膨脹不全的風險。

鈣化是支架膨脹不全的最重要的原因[3，7，11]。IVUS和OCT都可識別患者鈣化斑塊，但IVUS無法穿透鈣化組織。OCT則可以借助光學原理穿透鈣化組織，測量鈣化斑塊的厚度、體積和大小。對鈣化斑塊的合理預處理可避免支架膨脹不全，減少ISR的發生風險[1，7]。

4 ISR處理的對策

目前研究已證實ISR發病機制之間存在很大差異。通過腔內影像學對不同ISR病變細微結構的識別，針對不同機制導致的ISR采取合適的處理方式以獲得更多的臨床獲益[1，3，7]。如iOPEN-ISR研究[25]納入1 522例患者，其中65.9%的患者經IVUS觀察下治療ISR，與僅通過造影指導干預ISR相比，IVUS指導下患者的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的發生率顯著降低(18.0% vs 24.5%，P=0.001 4)。

4.1 普通球囊血管成形術

普通球囊血管成形術(plain old balloon angioplasty，POBA)最早應用于ISR的處理。高壓力和非順應性球囊可獲得很好的療效[3，8]，尤其是針對支架膨脹不全[8]。目前多項研究[3，8，26]表明單獨應用POBA對ISR治療效果較差，現POBA多和其他手段聯合使用治療ISR。

4.2 切割球囊

切割球囊可縱向切割冠狀動脈斑塊，減輕環向應力。相較于普通球囊可使病變處血管內膜因擴張造成的損傷局限于切口處，從而減少不規則撕裂，減少嚴重夾層發生的可能性，在復雜冠狀動脈病變處理中發揮重要作用[3，8]。

4.3 藥物洗脫球囊

與DES相比，藥物洗脫球囊(drug-eluting balloon，DEB)在無金屬結構的基礎上，具備快速釋放和吸收藥物的特性，可有效地治療ISR[3，5]。但DEB并不適合于全部病變，Xhepa等[27]納入197例患者，經OCT檢查認為在ISR患者內膜增生呈高不均質的患者中采用DES優于DEB(MACE:HR=0.26，P=0.004)。此外，Lee等[28]還通過OCT觀察了122例患者共計122處ISR，認為DEB干預前新生內膜體積≥50%和干預后新生內膜體積≥25%是MACE發生的危險因素。一項納入8項隨機對照試驗共1 413例患者的meta分析發現，DEB相較POBA顯著降低患者MACE事件(RR=0.37，P<0.01)和靶血管重建(RR=0.27，P<0.01)。但與DES相比，二者并無差異，在針對ISR上DES和DEB效果相似[26]。

4.4 再次植入支架

再次植入新的支架也是治療ISR較為有效的手段[3，8]。最早使用BMS治療ISR，相比POBA干預ISR效果較好，幾項IVUS研究發現對于BMS-ISR，再次植入BMS支架早期可獲得較好的管腔面積。而隨著支架技術的不斷更新，DES相較BMS針對患者ISR干預效果更好。基于IVUS觀察，使用DES后患者內膜增生減少，4年隨訪觀察結果顯示MACE并未顯著增加[3]。但鑒于DES-ISR主要由機械性原因所致，針對DES-ISR的治療較為復雜困難。一項納入38項研究的meta分析認為對于DES-ISR再次植入DES，可減少患者靶血管再次血運重建的風險[RR=0.5(0.36～0.69)][29]。但同時再次植入金屬物也存在再次發生ISR的風險[30]。基于BVS可提供同非降解支架同樣的支撐力，并且最后在人體內代謝消失的理論[3，8]，已有研究[3，31]證實BVS治療ISR是安全和可行的手段。Bossard等[32]納入53例患者，經過48個月及以上時間的隨訪，OCT發現使用BVS和DEB的患者，MSA并無顯著差異[5.47(4.44～7.69) mm2vs 6.70(5.00～7.82)mm2，P=0.24]。Rivero等[31]則納入15例使用BVS治療ISR的患者，經OCT發現患者MLA由術前(1.3±0.6)mm2擴展到術后(6.4±2.0)mm2。

4.5 冠狀動脈旋磨術及激光

冠狀動脈旋磨術主要應用于鈣化斑塊的處理上。通過高速旋轉的磨頭或激光可磨除患者新生內膜組織和新生動脈粥樣斑塊[3，33]。腔內影像學手段可識別ISR的鈣化成分，針對斑塊進行旋磨進而對病變進行預處理[2]。Lee等[34]通過OCT觀察發現旋磨可使鈣化環斷裂，使先前植入支架更好地擴張。Hirose等[35]使用OCT觀察認為激光聯合球囊與單用球囊相比，聯合手段下球囊壓力較小，對血管壁損傷較小。避免高壓球囊造成的血管壁撕裂再次誘發ISR[3，35]。除此之外還可聯合DEB，經OCT檢查可發現激光聯合DEB后減少管腔面積丟失[(1.51±0.47)mm vs (1.29±0.52)mm，P=0.012][36]。

4.6 冠狀動脈內放射治療

血管內放射治療通過病變暴露于放射性同位素下，抑制新生內膜增生來減少ISR的發生風險，尤其是針對難治性ISR[3，8，37]。但先前隨機對照試驗[3]顯示血管內放射治療在ISR上劣于DES。此外，Chen等[38]回顧了461例患者，其中333例僅接受血管內放射治療，89例患者接受血管內放射治療聯合BMS以及39例患者接受血管內放射治療聯合DES。經12個月隨訪，血管內放射治療聯合后續支架植入預后較差。除治療效果不明顯外，使用血管內放射治療患者需延長抗血小板藥服用時間[8]。加之需控制放射劑量，種種缺點使得血管內放射治療并未推廣使用。

5 結論

對于ISR患者，腔內影像學不僅在探究發生機制上，并且在PCI中發揮重要作用。冠狀動脈造影作為二維圖像可能無法更為準確地顯示患者的血管結構，但腔內影像學可以彌補這一缺點。通過更為精準的圖像，針對不同類型的ISR，給予合適的措施處理，可更好地指導ISR患者的臨床診療，改善患者預后。