于筱齋 高艷香 郭紫玉 陳西霞 葉子翔 鄭金剛

(1.中國醫學科學院 北京協和醫學院研究生院 中日友好臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院心臟科，北京 100029；3.北京大學醫學部 中日友好臨床醫學院，北京 100029)

冠狀動脈微循環是冠狀動脈的主要阻力血管和心肌代謝場所。當冠狀動脈微循環結構和/或功能發生異常時，冠狀動脈微血管阻力異常，導致不能以冠狀動脈病變解釋的心肌灌注受損，將其稱為冠狀動脈微循環功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMVD)[1]。CMVD是多種心血管疾病的發病機制之一，比如，PROMIS-HFpEF試驗對106例射血分數保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)的住院患者進行研究，發現91%的HFpEF患者合并冠狀動脈疾病和/或CMVD，在合并有非阻塞性冠狀動脈疾病(non-obstructive coronary artery disease，NOCAD)的HFpEF患者中，超過80%的患者合并CMVD[2]。大量證據證明合并CMVD的患者預后不佳。AlBadri等[3]針對NHLBI-WISE中登記的有缺血體征和癥狀的女性患者的研究發現，冠狀動脈血流量每降低10%，其全因死亡率增加12%，主要不良心血管事件發生率增加11%。然而，由于缺乏大型隨機試驗的證據，CMVD的治療迄今為止一直是經驗性的[4]。近年來，針對NOCAD的CMVD的研究逐漸增多，發現一些藥物具有潛在的治療意義。現就其傳統治療和新興療法進行綜述。

1 傳統治療

1.1 管理潛在的心血管疾病危險因素

大多數NOCAD合并CMVD的患者存在內皮功能障礙，心血管疾病危險因素已被證明會導致內皮功能障礙，因此積極管理相應心血管疾病危險因素至關重要[2]。有研究[5]發現，戒煙、控制體重、降壓、治療糖尿病和出現相關代謝異常，以及血脂管理、健康飲食、定期鍛煉和健康的睡眠模式等對其存在益處。Ahmad等[6]研究發現，NOCAD合并CMVD患者血清同型半胱氨酸水平顯著升高(>9μmol/L)，是CMVD的獨立預測分子，因此降低血清同型半胱氨酸水平對CMVD可能有益。

1.2 抗血小板和降脂治療

1.3 抗缺血和心絞痛治療

1.3.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑通過降低心率和心肌收縮力來減少心肌耗氧量，減弱交感神經興奮性，進而改善缺血，對冠狀動脈微血管性疾病有顯著的獲益。有研究[4]發現第三代β受體阻滯劑在既往心血管獲益的基礎上還具有血管舒張功能。另外，有研究[12]表明，奈比洛爾改善了NOCAD合并高血壓患者的左心室充盈壓和CFR(2.20±0.20 vs 2.07±0.20，P<0.003)，其誘導的心肌一氧化氮合酶表達增強，不僅可舒張冠狀動脈血管，還和冠狀動脈微血管功能的改善有關。因此歐洲心臟病學會指南[9]建議CMVD患者在無β受體阻滯劑的禁忌證時，將其作為一線治療。

1.3.2 鈣通道阻滯劑

1.3.3 硝酸鹽類藥物

硝酸鹽類藥物可直接擴張人體冠狀動脈，使心肌供血增加，還可改善內皮功能障礙，增加側支血流等，從而減低心肌耗氧量[4]。然而，有研究[14]發現，舌下含服短效硝酸鹽并不能改善MVA患者的運動負荷試驗結果。Wu等[15]研究表明，MVA患者口服長效硝酸鹽(5-單硝酸異山梨酯)后，雖然心絞痛癥狀有所改善，但患者因嚴重頭痛、癥狀性低血壓以及心房顫動等副作用所致停藥率為45%，運動負荷試驗中ST段改變未發現顯著差異，重要的是冠狀動脈微血管功能并未得到改善。因此，目前并不推薦硝酸鹽類藥物作為CMVD的一線用藥。

1.3.4 血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

有研究[1]發現血管緊張素Ⅱ參與了冠狀動脈微血管結構和功能的調節，并增強了交感神經系統對冠狀動脈微血管張力的影響。因此，普遍認為，抑制腎素-血管緊張素系統以及阻斷血管緊張素Ⅱ的強效收縮血管作用，對冠狀動脈微循環有益。有研究[16]證明，血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可改善高血壓患者的冠狀動脈微血管功能，甚至使其恢復正常。一項針對CMVD患者的研究[17]顯示，13例心肌缺血伴NOCAD且CFR<2.5的胸痛婦女經喹那普利治療16周后心絞痛癥狀和CFR均有顯著改善。因此，對于伴有高血壓的CMVD患者，指南推薦使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑[9]，可改善其微血管重構及內皮功能。

1.3.5 尼可地爾

尼可地爾是一種ATP敏感的鉀通道開放劑，在抗心絞痛作用上具有雙重血管擴張機制，一方面通過開放血管平滑肌和線粒體的mito-KATP通道引起外周動脈和冠狀動脈阻力血管擴張；另一方面通過刺激血管平滑肌細胞中的鳥苷酸環化酶起到硝酸鹽類的作用，擴張靜脈及心外膜冠狀動脈[18]。在一項隨機對照試驗中，MVA患者口服尼可地爾2周后，心絞痛癥狀和運動平板試驗結果得到顯著改善[19]，提示尼可地爾可能對CMVD患者的冠狀動脈微血管有直接的血管舒張作用。目前，隨著對尼可地爾維持線粒體穩態作用機制的進一步研究，尼可地爾在未來MVA臨床治療上可能會得到更廣泛的應用。

1.3.6 雷諾嗪

雷諾嗪是一種晚期鈉通道阻滯劑，可在不影響血壓和心率的基礎上減少心肌細胞內的鈣離子超載，從而改善心肌灌注和心室舒張功能，降低心肌耗氧量[4]。有研究[20]表明，雷諾嗪可改善CMVD患者(n=9)的心絞痛癥狀和生活質量，且微血管阻力指數較前降低(37.25±16.27 vs 19.48±5.69，P=0.02)。然而，另一項隨機對照試驗[21]發現，雷諾嗪未明顯改善CMVD患者(n=67)的癥狀或心肌灌注儲備。針對這一不同，WISE一項輔助研究結果也許可解釋原因：對CFR嚴重降低(<2.5)的CMVD女性患者進行侵入性評估，口服雷諾嗪后，心肌灌注和心絞痛頻率得到顯著改善[22]，這提示雷諾嗪也許對嚴重冠狀動脈微血管功能障礙的患者療效顯著，而對于CFR輕微受損的CMVD患者療效有限。總體而言，要驗證雷諾嗪對治療CMVD的有效性，還需針對不同病因和不同程度的CMVD患者展開更大規模和更持久的研究。

1.3.7 伊伐布雷定

伊伐布雷定是一種選擇特異性竇房結起搏電流阻滯劑，可在不影響血壓的情況下單純減慢心率，通過延長心臟舒張期充盈時間，減少心肌耗氧量，增加冠狀動脈血流灌注[1]。Villano等[23]的研究顯示，伊伐布雷定雖然改善了CMVD患者的心絞痛癥狀，對冠狀動脈微血管功能卻并無改善。有專家認為這可能是由于伊伐布雷定主要是通過降低心率發揮抗心絞痛作用。但一項前瞻性、隨機和雙盲試驗[24]結果顯示，在心率減慢相同程度下，伊伐布雷定對穩定性冠心病患者充血時CFR的改善程度大于比索洛爾(伊伐布雷定組：3.52±0.64 vs 2.67±0.55，P<0.001；比索洛爾組：3.35±0.70 vs 2.72±0.55，P<0.001)。這意味著伊伐布雷定對于冠狀動脈微血管功能的改善可能并不單純依賴降低心率而起作用，未來還需設計更好的試驗來驗證伊伐布雷定對冠狀動脈微循環的作用機制。

2 新型治療

2.1 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑阻斷腎臟近端小管中的SGLT-2，通過增加尿糖和尿鈉的排泄，減少心臟炎癥和纖維化，改善心肌收縮力，對心血管起保護作用[1]。大量研究證實，SGLT-2抑制劑可降低射血分數降低性心力衰竭患者心血管病死亡和因心力衰竭住院風險[25]，其中恩格列凈對HFpEF也有相同的效果[26]。有研究[27]發現大部分HFpEF患者存在CMVD，一項動物實驗表明，恩格列凈治療非動脈粥樣硬化性糖尿病早期小鼠10周后可顯著改善其CFR(3.72±1.11 vs 2.33±0.78，P<0.05)。EMPA-REG OUTCOME研究[28]證實，恩格列凈可使合并心血管疾病的2型糖尿病患者的主要終點事件降低14%，其中心源性死亡占38%，因心力衰竭住院占35%，全因死亡占32%。這意味著SGLT-2抑制劑可能會在治療心力衰竭的同時改善冠狀動脈微循環障礙，為患者的遠期預后提供幫助。

2.2 內皮素A受體拮抗劑

內皮素-1是一種高效的冠狀動脈內源性血管收縮因子，內皮素-1激活內皮素A(endothelin type A，ETA)受體，促使外周和冠狀動脈血管收縮[4]。在一項為期6個月的隨機對照試驗[29]中，長期服用慢性ETA受體拮抗劑阿特拉森坦使CMVD患者的冠狀動脈血流量增加22.2%。此外一項研究[30]證明，口服選擇性ETA受體拮抗劑齊博坦可逆轉CMVD患者因內皮素-1誘導的血管收縮。這些發現表明，CMVD患者中內皮素-1水平升高會導致局部心肌灌注減少，而這種減少可通過ETA受體拮抗劑來改善。因此，長期口服ETA受體拮抗劑可能是CMVD患者改善冠狀動脈微血管障礙的一種新策略。

2.3 磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)是一類可水解細胞內第二信使環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷的酶類，其中PDE-5在血管平滑肌細胞中特異性高度表達，而抑制PDE-5可使環磷酸鳥苷增多，從而促進血管平滑肌松弛。除此之外，PDE抑制劑還具有抗血小板和抗炎的作用[1]。一項研究[31]證明，嚴重冠狀動脈微循環障礙(CFR<2.5)的女性患者口服PDE-5抑制劑(西地那非)，45 min后重新測量CFR，發現其得以迅速改善(2.7±0.6 vs 2.1±0.2，P=0.006)。今后，尚需進行隨機試驗來驗證長效PDE-5抑制劑是否能維持這些急性效應，這可能為治療CMVD患者提供合理的策略。

2.4 Rho激酶抑制劑

Rho激酶是小分子鳥苷三磷酸結合蛋白RhoA的重要下游效應子，RhoA/Rho激酶通路在細胞收縮、運動、增殖和凋亡等多種功能中發揮重要作用，其過度激活可誘導氧化應激，促進心血管疾病的發展[4]。法舒地爾是一種特異性的Rho激酶抑制劑，研究發現冠狀動脈內注射法舒地爾可緩解CMVD患者的微血管痙攣性心絞痛[32]。總體而言，對于冠狀動脈微血管痙攣性心絞痛患者，當存在CCB類藥物的禁忌時，使用Rho激酶抑制劑可能會成為其新的選擇。

2.5 其他

隨著對CMVD研究的逐漸增多，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑以及過飽和氧療法等可能成為潛在的治療CMVD的方法。而目前一些器械治療方法，如經皮神經電刺激療法和增強型體外反搏可能對CMVD有效，但臨床上尚缺乏有力的證據。

3 總結與展望

NOCAD合并CMVD的患者目前缺乏有效的治療手段，影響了患者的生活質量和長期預后。盡早治療CMVD可緩解心血管疾病的進展，減少心血管不良事件的發生，因此迫切需要在今后研究中進一步探索有效的治療方法，從而改善CMVD患者的臨床癥狀和遠期生存。