膽寧片預(yù)防內(nèi)鏡保膽取石術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的研究

朱星屹，劉京山，張曉彤，趙期康，黃坤全，周東海，李晉忠，杜文，張海林，侯鄭生，吳建華，趙鴻宇

（北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 普外一科，北京 100144）

近年來，內(nèi)鏡保膽取石術(shù)（choledochoscopic gallbladder-preserving cholecystolithotomy，CGPC） 逐漸興起，已成為治療膽囊結(jié)石的一種新的手術(shù)方式。但CGPC術(shù)后如何預(yù)防膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)，是目前需要解決的問題。

中成藥膽寧片成分為大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂和白茅根[1]，其具有疏肝利膽和清熱通下的作用，還對膽囊膽固醇結(jié)石和膽色素結(jié)石有一定的預(yù)防作用[2]。本研究旨在探討膽寧片降低CGPC 術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率的效果，并與牛磺熊去氧膽酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料選取2016年11月－2020年1月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院成功實施CGPC，符合納入標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書的患者共2 036 例。依據(jù)傅培彬等[3]的分類方法，將膽囊結(jié)石進(jìn)行分類，取出結(jié)石為1～3 類的患者（膽固醇含量大于60%）歸入A 隊列，取出結(jié)石為4～8 類的患者（包括膽色素結(jié)石及混合性結(jié)石）歸為B隊列。將每個隊列分別按隨機數(shù)表法分為膽寧片組（DN組）和TUDCA組（TU組），分別口服膽寧片和TUDCA，并進(jìn)行隨訪研究。入組的2 036例分為A隊列1 652例和B隊列384例。共失訪51例，剔除91 例，終止研究26 例，有效研究病例1 868 例，有效隨訪率91.7%。剔除原因是：患者未按方案服藥或同時服用了其他消炎利膽類藥物。終止研究的26例患者中，1 例患者口服TUDCA 后出現(xiàn)過敏性皮疹，16例患者口服膽寧片后出現(xiàn)腹瀉，9例患者撤回知情同意書或需要接受其他治療。見圖1。最終完成研究的患者共1 868 例。其中，A 隊列1 509 例，B 隊列359例；年齡18～70歲。兩個隊列內(nèi)TU組與DN組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩隊列內(nèi)TU組與DN組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between TU group and DN group in two cohorts

圖1 2 036例CGPC術(shù)后患者分組情況Fig.1 Classification of 2 036 patient after CGPC

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①成功實施CGPC，簽署知情同意書；②年齡為18～70歲；③術(shù)中診斷為膽囊結(jié)石；④美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 （American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ級或Ⅱ級；⑤白細(xì)胞、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清總膽紅素、直接膽紅素和血清淀粉酶不高于正常值上限的1.5 倍，血紅蛋白、血小板計數(shù)和白蛋白不低于正常值下限的90%；⑥體重指數(shù)為18～40 kg/m2；⑦膽囊壁厚度≤5 mm。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①膽囊壁膽固醇沉積Ⅲ度[4]；②膽囊壁羅-阿竇結(jié)石[5]；③伴有各型膽囊腺肌瘤[4]；④伴有嚴(yán)重的高血壓、糖尿病、冠心病和肝硬化等影響術(shù)后恢復(fù)的慢性病；⑤伴有肝內(nèi)、肝外膽管結(jié)石、胰腺炎或相關(guān)病史；⑥有精神疾病史，有意識障礙不能配合臨床研究；⑦妊娠、哺乳期女性。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)患者違反服藥方案或同時口服其他消炎利膽藥物。

1.1.5 終止標(biāo)準(zhǔn)①出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，患者不能耐受藥物；②患者要求退出研究；③患者需要接受其他影響本研究的治療；④出現(xiàn)研究者認(rèn)為不宜繼續(xù)進(jìn)行本研究的其他情況。

1.2 手術(shù)方法

兩組患者接受CGPC，手術(shù)方法參照“內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)指南（2015 版）”標(biāo)準(zhǔn)[5]。臍部建立觀察孔后，穿刺建立氣腹，置入腹腔鏡，于右上腹和劍突下建立操作孔，膽道鏡經(jīng)膽囊底部切口進(jìn)入膽囊，取出結(jié)石和可能伴有的膽囊壁息肉，完成“保膽三原則”[6]的要求后，用4-0 可吸收線連續(xù)縫合膽囊，放氣腹，關(guān)腹。

1.3 術(shù)后服藥方法

1.3.1 DN 組膽寧片（上海和黃藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字Z10910040，0.36 g/片），術(shù)后第15天開始，每天3次，每次5片（1.8 g），餐后口服。若出現(xiàn)腹瀉，或每天排便次數(shù)超過3 次，則減量至每次4 片或每次3 片。

1.3.2 TU 組TUDCA 膠囊（商品名：滔羅特，意大利貝斯迪大藥廠，進(jìn)口批文號H20150398，250 mg/粒），術(shù)后第15 天開始，每天1 次，每次500 mg，晚餐后口服。

1.4 隨訪及觀察指標(biāo)

隨訪至2021年7月31日或術(shù)后36 個月，或發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)。術(shù)后每6 個月隨訪1 次，行膽囊B 超檢查，了解膽囊結(jié)石有無復(fù)發(fā)及膽囊壁厚度。

1.5 術(shù)后護(hù)理及飲食指導(dǎo)

兩組患者術(shù)后護(hù)理及術(shù)后飲食指導(dǎo)相同。術(shù)前充分宣教，術(shù)后合理鎮(zhèn)痛，盡早下床活動。術(shù)后12 h恢復(fù)飲水，24 h恢復(fù)流食，排氣后恢復(fù)半流食，逐漸過渡到普食。術(shù)后1 周內(nèi)全素食，禁食油脂和肉蛋奶。1周后恢復(fù)平衡膳食，要求低脂低膽固醇，適當(dāng)多吃粗纖維食物。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

選用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗；累積復(fù)發(fā)率計算用生存函數(shù)Kaplan-Meier 法，兩組間比較用Log-rank 法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A隊列中兩組患者隨訪情況比較

在A隊列內(nèi)，兩組患者累積復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而術(shù)后半年膽囊壁厚度，DN組明顯薄于TU組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。A隊列累積復(fù)發(fā)率曲線見圖2。

圖2 A隊列中兩組患者累積復(fù)發(fā)率曲線圖Fig.2 Cumulative recurrence rate curve of two groups in cohort A

表2 A隊列中兩組患者隨訪情況比較Table 2 Comparison of follow-up between the two groups in cohort A

2.2 B隊列中兩組患者隨訪情況比較

B 隊列中，B-DN 組術(shù)后半年的膽囊壁厚度明顯薄于B-DN 組，累積復(fù)發(fā)率明顯低于B-TU 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。B 隊列累積復(fù)發(fā)率曲線見圖3。

圖3 B隊列中兩組患者累積復(fù)發(fā)率曲線圖Fig.3 Cumulative recurrence rate curve of two groups in cohort B

表3 B隊列中兩組患者隨訪情況比較Table 3 Comparison of follow-up between the two groups in cohort B

3 討論

目前，膽囊切除術(shù)是治療膽囊結(jié)石常用的手術(shù)方式，但該術(shù)式造成了多種近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥[7]和術(shù)后膽囊功能缺失，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降[8]。很多膽囊結(jié)石患者不愿接受膽囊切除術(shù)[9]。CGPC 是近年來逐漸興起的一種新的治療膽囊結(jié)石的術(shù)式，在去除結(jié)石的同時，能夠保留膽囊功能。膽囊結(jié)石的成因尚不明確[10]，CGPC 術(shù)后存在一定的復(fù)發(fā)率。劉京山等[11]對612 例CGPC 術(shù)后患者進(jìn)行了15年隨訪，膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率為10.11%；QU 等[12]對216 例中青年膽囊結(jié)石患者行CGPC，并隨訪10年，膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率為9.3%。因此，如何預(yù)防CGPC術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)成為亟待解決的問題。目前，CGPC 術(shù)后需應(yīng)用一些改變膽汁成分、調(diào)節(jié)膽囊功能的藥物，可起到預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的作用。

膽酸類藥物是針對膽固醇性結(jié)石的一類溶石藥物，其最新產(chǎn)品是TUDCA。CGPC 術(shù)后應(yīng)用TUDCA，可有效降低膽囊結(jié)石的復(fù)發(fā)率[13]，其療效優(yōu)于其他膽酸類藥物[14]。

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，肝膽互為表里，結(jié)石生于膽，實則成于肝，故有“膽病從肝論治”之說。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未完全闡明膽囊結(jié)石的形成機制，但一般認(rèn)為，肝臟分泌的膽汁成分失衡是膽囊結(jié)石形成的病理基礎(chǔ)[15]。因此，膽囊結(jié)石的治療不僅僅是通過手術(shù)去除結(jié)石，還需將肝膽系統(tǒng)作為一個整體，恢復(fù)其正常的生理功能，解決形成結(jié)石的源頭和中間環(huán)節(jié)等諸多問題。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在這方面有一定的優(yōu)勢[16]。膽寧片是根據(jù)“膽病從肝論治”理論，結(jié)合現(xiàn)代藥理和臨床研究而研發(fā)成功的中成藥制劑，具有利膽、消炎、防石和抗肝臟脂肪變性的作用。

膽寧片能減少血清和膽汁中成核因子33.5 kD 泡蛋白的含量[17]，同時，能減少膽汁中膽固醇含量，從而改變膽汁中膽固醇的成石趨勢。動物實驗證實，膽寧片對膽固醇結(jié)石形成的抑制作用優(yōu)于熊去氧膽酸[18]。本研究顯示，A隊列術(shù)后應(yīng)用膽寧片，預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的作用與TUDCA 相當(dāng)，無明顯差異。但膽寧片具有價格相對便宜和性價比高的優(yōu)勢。

膽囊結(jié)石多為膽固醇結(jié)石或以膽固醇成分為主，但仍有少部分患者為膽色素結(jié)石或其他特殊成分結(jié)石，而膽寧片具有“雙重防石”的作用。有研究[19]提示，膽寧片能明顯降低肝臟和膽汁中β-葡萄糖醛酸酶的活力，減少膽汁中游離膽紅素和鈣離子含量，從而逆轉(zhuǎn)成石趨勢，使實驗動物成石率明顯下降，具有預(yù)防膽色素結(jié)石形成的作用。本研究中，B 隊列中B-DN 組膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯低于B-TU 組。提示：對于非膽固醇結(jié)石，術(shù)后不推薦口服膽酸類藥物，應(yīng)用膽寧片有降低復(fù)發(fā)率的作用。

膽寧片具有消炎、利膽和松弛Oddi 括約肌的作用，進(jìn)而減輕膽道壓力，長期應(yīng)用膽寧片，有助于膽囊炎癥水腫消退，預(yù)防慢性膽囊炎所致的膽囊壁增厚[20]。上述這些藥理作用，可能在抑制結(jié)石復(fù)發(fā)的過程中產(chǎn)生一定的作用。本研究選擇膽囊壁厚度作為判斷膽囊炎癥的狀態(tài)指標(biāo)，CGPC 術(shù)后半年，兩個隊列中DN組膽囊壁厚度明顯小于TU組。

本研究中，有少量病例未能完成研究。在口服膽寧片的患者中，有16例患者服藥劑量減至1.08 g/次，3 次/d，仍有腹瀉。另外，膽寧片為每天3 次服藥，不夠便捷，服藥依從性比TUDCA 略低，不能達(dá)到研究要求。而TUDCA 主要的副作用是腹脹和腹瀉，但堅持服藥后癥狀可自行消失或減輕，可以繼續(xù)進(jìn)行研究，有1 例患者口服TUDCA 后出現(xiàn)過敏性皮疹。兩個隊列中DN 組的剔除例數(shù)及終止例數(shù)高于TU 組，提示：術(shù)后應(yīng)用膽寧片對患者服藥依從性有一定要求，建議配合中醫(yī)辨證論治，避免服藥后腹瀉。

綜上所述，CGPC 術(shù)后應(yīng)用膽寧片有利于膽囊炎癥消退，促進(jìn)膽囊功能恢復(fù)，預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)。對于取出膽囊膽固醇結(jié)石者，因膽寧片與TUDCA療效相當(dāng)，若中醫(yī)辨證認(rèn)為肝郁氣滯、濕熱未清，建議服藥依從性好者可用膽寧片治療，以期提高性價比。對于膽囊非膽固醇結(jié)石，膽酸類藥物難以起到有效預(yù)防的作用，膽寧片則為臨床提供了一種有效預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的方案。