經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合微波消融術(shù)治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床療效及對(duì)患者免疫功能的影響

譚業(yè)棟，張永濤，張立成

威海市立醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)介入科，山東 威海 264200

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在全球惡性腫瘤中居第6位，70%～90%的原發(fā)性肝癌為肝細(xì)胞癌（hepato-cellular carcinoma，HCC）[1]。HCC 的病死率極高，僅次于肺癌[2]。HCC發(fā)病較為隱匿，早期HCC的臨床癥狀不典型，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過了最佳手術(shù)切除時(shí)機(jī)[3]。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)切除的中晚期HCC患者，臨床多通過靶向治療、生物免疫治療及經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等方法進(jìn)行治療，雖然具有一定的臨床療效，但均具有一定的局限性，例如治療后轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率高，影響機(jī)體免疫功能等，因此還需尋找其他更高效、安全的治療方法[4-5]。微波消融術(shù)（microwave ablation，MWA）主要是通過向腫瘤病灶釋放特定頻率的電磁波，使瘤體內(nèi)部溫度急速升高，進(jìn)而引起蛋白質(zhì)變性，使腫瘤細(xì)胞凝固甚至壞死，具有升溫快、消融范圍大、并發(fā)癥少等特點(diǎn)，療效顯著，在臨床中廣泛用于多種腫瘤的治療[6-7]。相關(guān)研究表明，MWA還能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)[8]，但目前臨床多關(guān)注腫瘤的治療效果，對(duì)免疫功能影響的研究較少。本研究探討TACE聯(lián)合MWA治療晚期HCC的臨床療效及對(duì)患者免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年6月至2020年6月于威海市立醫(yī)院就診的200例晚期HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2010年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)肝癌診治指南要點(diǎn)介紹》[9]中HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診為HCC；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；④凝血功能正常；⑤無活動(dòng)性和上消化道出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器損傷；②合并其他惡性腫瘤；③接受過射頻消融、粒子植入等介入治療；④復(fù)發(fā)HCC；⑤合并內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組100例，對(duì)照組患者進(jìn)行TACE治療，觀察組患者進(jìn)行TACE聯(lián)合MWA治療。對(duì)照組中，男67例，女33例；年齡42～76歲，平均（62.44±2.67）歲；腫瘤直徑3～9 cm，平均（5.38±0.33）cm；TNM分期：Ⅲ期82例，Ⅳ期18例。觀察組中，男65例，女35例；年齡45～75歲，平均（61.68±2.71）歲；腫瘤直徑3～10 cm，平均（5.44±0.32）cm；TNM分期：Ⅲ期83例，Ⅳ期17例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者進(jìn)行TACE治療。TACE治療方法：對(duì)患者進(jìn)行局部麻醉，常規(guī)消毒腹股溝區(qū)，采用Seldinger法對(duì)股動(dòng)脈穿刺插針，置入5F動(dòng)脈鞘，由動(dòng)脈鞘送入5F肝動(dòng)脈導(dǎo)管，至腹腔動(dòng)脈干和腸系膜上動(dòng)脈后行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，確定供血?jiǎng)用}，置入2.4F微導(dǎo)管，在X線透視下由微導(dǎo)管向供血?jiǎng)用}內(nèi)部注入40 mg注射用鹽酸吡柔比星、30 mg注射用奈達(dá)鉑、超液化碘油，注入時(shí)應(yīng)均勻、緩慢，栓塞標(biāo)準(zhǔn)為超出腫瘤邊界0.5～1.0 cm，明膠海綿加固，確定腫瘤供血阻斷后拔除導(dǎo)管，進(jìn)行止血、包扎操作。

觀察組患者進(jìn)行TACE聯(lián)合MWA治療。TACE治療2周后開始進(jìn)行MWA治療。首先患者取仰臥位，進(jìn)行局部麻醉，待麻醉發(fā)揮作用后，采用超聲引導(dǎo)定位，確定腫瘤大小、位置，精準(zhǔn)定位穿刺點(diǎn)，然后采用微波消融儀對(duì)患者進(jìn)行逐級(jí)穿刺進(jìn)針，將微波消融針刺入瘤體中。根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小、部位等確定微波消融時(shí)間、輸出功率，功率一般設(shè)定為40～60 W，腫瘤消融時(shí)應(yīng)注意多點(diǎn)、由深至淺、超出腫瘤邊緣0.5～1.0 cm，對(duì)于緊鄰重要器官的腫瘤，在保證安全的前提下，將病灶完全消融。最后邊加熱邊退針，對(duì)針道止血，以免轉(zhuǎn)移。

手術(shù)結(jié)束后，對(duì)兩組患者實(shí)施常規(guī)對(duì)癥治療和保肝治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)估兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤體積縮小≥50%，至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積縮小＜50%或增大＜25%，至少持續(xù)4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤體積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR＋SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月兩組患者的免疫功能指標(biāo)，抽取患者的空腹肘靜脈血5 ml，分離血清，-25℃保存待測(cè)。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD8+水平并計(jì)算CD4+/CD8+，采用速率散射比濁法檢測(cè)免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin，IgM）水平。③比較兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚灼傷、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐。采用門診復(fù)查的方式對(duì)所有患者隨訪6個(gè)月，檢查患者的血常規(guī)和肝功能，采用MRI或CT進(jìn)行增強(qiáng)掃描，記錄兩組患者的疾病復(fù)發(fā)和生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組患者的ORR為58.0%（58/100），高于對(duì)照組患者的43.0%（43/100），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.500，P=0.034）；觀察組患者的DCR為82.0%（82/100），與對(duì)照組患者的78.0%（78/100）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.500，P=0.480）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

術(shù)前，兩組患者的免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1個(gè)月，兩組患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于本組術(shù)前，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于本組術(shù)前，觀察組患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表 2）

表2 術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)及生存情況的比較

術(shù)后觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為30.0%（30/100），與對(duì)照組患者的27.0%（27/100）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.221，P=0.638）（表3）。隨訪6個(gè)月，觀察組患者的復(fù)發(fā)率為33.0%（33/100），明顯低于對(duì)照組患者的55.0%（55/100），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.821，P=0.002）；觀察組患者的生存率為96.0%（96/100），明顯高于對(duì)照組患者的83.0%（83/100），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.992，P=0.003）。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

HCC是常見的惡性腫瘤，中國(guó)每年肝癌發(fā)病及病死例數(shù)約占全球一半，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[11]。MWA是臨床治療惡性腫瘤的主要手段之一，目前已有研究證實(shí)其在早期HCC中療效顯著，并且還能夠有效改善患者的免疫功能[12]。由于HCC的早期診斷率并不高，較大一部分患者在確診時(shí)已發(fā)展至晚期，其病情較重，治療難度較大[13]。目前很少有研究探討MWA在晚期HCC患者中的治療效果及對(duì)免疫功能的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR高于對(duì)照組患者（P＜0.05），觀察組和對(duì)照組患者的DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與王洪劍等[14]研究結(jié)果相似。表明TACE聯(lián)合MWA可有效治療晚期HCC患者。TACE是臨床治療肝癌的常規(guī)術(shù)式之一，其主要是通過穿刺股動(dòng)脈向腫瘤血管、供血?jiǎng)用}注入栓塞劑和化療藥物，使其直達(dá)病灶，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)甚至將其殺死，從而達(dá)到治療的目的[15]。與全身化療相比，TACE有效提高了局部腫瘤藥物濃度，獲得了較好的治療效果，但在治療過程中極易受腫瘤位置、供血?jiǎng)用}的影響，特別是特殊部位腫瘤，單純TACE治療很難使腫瘤細(xì)胞完全壞死[16]。MWA屬于微創(chuàng)治療，主要是通過超聲引導(dǎo)向腫瘤內(nèi)部刺入微波消融針，從而在腫瘤內(nèi)部釋放出特定頻率的電磁波，引起腫瘤組織中水分子的劇烈碰撞和產(chǎn)熱，提高腫瘤內(nèi)部的溫度，最終使腫瘤細(xì)胞凝固以及壞死[17]。研究指出，MWA對(duì)毗鄰血管的HCC也有著較好的治療效果，只要實(shí)時(shí)監(jiān)控并配合調(diào)節(jié)組織邊界的溫度，即可有效避免損傷周圍血管，從而獲得較好的臨床療效[18]。因此，MWA治療晚期HCC患者的臨床療效顯著。

發(fā)生HCC后機(jī)體免疫功能降低，因此改善患者的免疫功能對(duì)HCC的臨床治療意義重大[19]。機(jī)體免疫可分為細(xì)胞免疫和體液免疫，細(xì)胞免疫主要來源于T淋巴細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞對(duì)維持機(jī)體免疫力具有輔助性作用，CD8+T細(xì)胞能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、擴(kuò)散以及轉(zhuǎn)移，CD4+/CD8+則能夠反映機(jī)體的免疫情況，在正常機(jī)體中保持動(dòng)態(tài)平衡，一旦降低則表示細(xì)胞免疫功能降低[20]。IgA、IgG、IgM異常升高表明體液免疫發(fā)生缺陷[21]。趙磊和李衛(wèi)國(guó)[22]的研究顯示，MWA治療后，HCC患者的CD4+水平和CD4+/CD8+異常升高，CD8+水平明顯降低。崔姍姍等[23]研究表明，復(fù)發(fā)性HCC患者經(jīng)MWA治療后其IgA、IgG、IgM水平均明顯降低。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1個(gè)月，兩組患者的CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組術(shù)前，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于本組術(shù)前，觀察組患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與上述研究結(jié)果基本相符，表明TACE聯(lián)合MWA治療可有效改善晚期HCC患者的免疫功能。TACE術(shù)后可能使腫瘤細(xì)胞殘留，殘留的腫瘤細(xì)胞可通過周圍的側(cè)支循環(huán)發(fā)生增殖或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，MWA能夠重復(fù)多次治療，將腫瘤細(xì)胞徹底清除，從而降低腫瘤再生的可能性，對(duì)提高機(jī)體的免疫功能具有重要的臨床意義[24]。

不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)是導(dǎo)致HCC患者預(yù)后不良的重要因素。楊立新等[25]研究顯示，TACE聯(lián)合MWA與單純TACE治療晚期HCC患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，但聯(lián)合治療患者的生存率明顯較高。本研究中，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而隨訪6個(gè)月，觀察組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，生存率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與上述研究結(jié)果基本相符，表明MWA不僅不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且還會(huì)降低復(fù)發(fā)率，提高生存率，利于患者預(yù)后。TACE能夠促進(jìn)腫瘤新生血管生成，誘導(dǎo)壞死組織的形成和分化，增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。MWA作為微創(chuàng)療法，對(duì)腫瘤周圍的血管、組織無顯著影響，安全性較高。MWA治療能夠根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小等對(duì)其精確輸出功率，促進(jìn)腫瘤病灶的凝固壞死，避免腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，對(duì)提高患者的生存率具有重要作用。

綜上所述，TACE聯(lián)合MWA治療晚期HCC患者具有較好的臨床療效，能夠改善患者的免疫功能，降低復(fù)發(fā)率，提高生存率且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。