艾迪注射液聯合5-氟尿嘧啶對乙型肝炎相關性肝癌患者免疫功能的影響

易愛芬，李文，劉靜莉

安陽市第五人民醫院肝病科，河南 安陽 455000

原發性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，近年來，原發性肝癌的發病率呈上升趨勢，大多數原發性肝癌都是在乙型肝炎的基礎上發病[1]。乙型肝炎相關性肝癌患者的臨床癥狀為肝區疼痛、腹脹、納差、乏力等，不利于患者的生命健康。多數肝癌患者一經發現就是中晚期，錯失了手術時機，只能選擇放化療的方式進行治療，但是長期放化療會引起嚴重的并發癥及不良反應，給患者帶來巨大的痛苦，影響患者的生活質量[2]。5-氟尿嘧啶是常見的抗腫瘤藥物，對胸腺嘧啶核苷酸合成酶有一定的抑制作用，阻斷腫瘤細胞DNA合成，但是此藥長期服用，易發生惡心、嘔吐、胃炎、腹痛、骨髓抑制等嚴重不良反應[3]。傳統中醫藥具有多方位、多靶點及不易產生耐藥性等優勢[4]。艾迪注射液是由斑蝥、人參等中藥成分制成的，可增強機體特異性免疫功能，提高患者對化療藥物的耐受性，減少藥物的不良反應[5]。本研究旨在探討艾迪注射液聯合5-氟尿嘧啶對乙型肝炎相關性肝癌患者免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年5月至2021年9月安陽市第五人民醫院收治的乙型肝炎相關性肝癌患者的病歷資料。納入標準：參照《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015年版）》[6]中的診斷標準，確診為乙型肝炎相關性肝癌。排除標準：溝通障礙；臨床資料不全；并發其他惡性腫瘤。根據納入、排除標準，共納入160例乙型肝炎相關性肝癌患者，按治療方式不同分為對照組（n=80）和觀察組（n=80）。對照組患者采取5-氟尿嘧啶化療，觀察組患者在對照組患者的基礎上采取艾迪注射液聯合治療。對照組中，男性42例，女性38例；年齡35～75歲，平均（55.48±7.69）歲；Ⅱ期20例，Ⅲ期36例，Ⅳ期24例。觀察組中，男性 41例，女性 39例；年齡 35～74歲，平均（55.62±7.74）歲；Ⅱ期21例，Ⅲ期35例，Ⅳ期24例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者予以5-氟尿嘧啶靜脈滴注：20 mg/kg 5-氟尿嘧啶溶于生理鹽水中，連續靜脈滴注5天，之后劑量減半，隔日1次，共治療1個月。觀察組患者在對照組的基礎上予以艾迪注射液靜脈滴注：50 mg/kg艾迪注射液溶于生理鹽水中，連續靜脈滴注5天，之后劑量減半，隔日1次，共治療1個月。

1.3 觀察指標

①臨床療效：治療后對兩組患者的臨床療效進行比較，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。其中，病灶消失，無新病灶出現為完全緩解；病灶最大直徑縮小≥30%，并持續4周以上為部分緩解；病灶最大直徑縮小＜30%或者增大＜20%為穩定；病灶最大直徑增大≥20%或出現新的病灶為進展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②免疫功能：于治療前后分別抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細胞儀檢測兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③血清腫瘤標志物：于治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，放入離心機分離血清（設置離心速度為3600 r/min，離心時間12 min），放置在-40℃的冰箱中備用。使用化學免疫法測定血清甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平，酶聯免疫吸附試驗測定血清細胞間黏附分子-1（cell adhesion molecules-1，ICAM-1）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。④不良反應發生情況：治療后記錄比較兩組患者惡心嘔吐、發熱、骨髓抑制、腹瀉、白細胞減少、血紅蛋白降低發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者總有效率為70.00%（56/80），高于對照組的53.75%（43/80），差異有統計學意義（χ2=5.270，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，CD8+水平均較治療前下降，且觀察組患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 血清腫瘤標志物的比較

治療前，兩組患者AFP、ICAM-1、VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均較治療前降低，且觀察組患者AFP、ICAM-1、VEGF水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者惡心嘔吐、發熱、骨髓抑制、腹瀉發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表 4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

患者感染乙型肝炎病毒易造成慢性肝細胞損傷，隨著病情進展，可發展成為肝硬化或原發性肝癌[7]。乙型肝炎相關性肝癌具有發病隱匿、病情進展快、惡性程度高、病死率高等特點，大多數患者病情已發展到中晚期才確診，往往錯過了手術時機，只能選擇放化療的方式治療[8]。5-氟尿嘧啶是臨床上常見的抗代謝藥，在腫瘤內科的治療中取得了一定的成就，5-氟尿嘧啶可通過與胸苷酸合成酶結合，降低細胞內脫氧核苷酸水平，從而抑制腫瘤細胞DNA合成，但是5-氟尿嘧啶具有明顯的不良反應及耐藥等缺陷[9-10]。

中醫認為，原發性肝癌屬于“肝積”“積聚”“黃疸”等范疇，其病機在于正虛血瘀、本虛標實，病因為肝脾不調、肝腎不足、氣滯血瘀、熱毒停滯等，應以扶正祛邪、攻補兼施、清熱解毒、滋補肝腎、理氣活血為主要治療原則[11-13]。中醫藥是中國腫瘤綜合治療的特色，在減少不良反應、延緩疾病進展、延長生存期等方面發揮非常重要的作用[14]。艾迪注射液是臨床常用的抗腫瘤類中藥注射劑，由黃芪、刺五加、人參、斑蝥組成，其中黃芪可清熱解毒、消瘀散結；刺五加可補中益精、扶正益氣；人參可補脾益肺、生津安神；斑蝥可破血消癥、攻毒散結；諸藥合用具有補脾益肺、清熱解毒、理氣活血的功效。現代藥理學研究表明，艾迪注射液中黃芪的多糖成分刺激骨髓細胞增殖，增強巨噬細胞的吞噬能力，還能抑制腫瘤細胞增殖[15]；人參皂苷能夠誘導腫瘤細胞凋亡，增強機體免疫功能[16]；刺五加中的五加葉皂苷可誘導肝癌細胞凋亡，抑制肝癌生長和轉移[17]；證明了艾迪注射液具有抗腫瘤、調節機體免疫功能等作用。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者總有效率高于對照組患者；兩組患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，CD8+水平均較治療前下降，且觀察組患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組；兩組患者血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均較治療前降低，且觀察組血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均低于對照組；觀察組患者惡心嘔吐、發熱、骨髓抑制、腹瀉發生率均低于對照組；提示艾迪注射液聯合5-氟尿嘧啶能夠調節乙型肝炎相關性肝癌患者免疫功能，降低血清AFP、ICAM-1、VEGF水平，降低化療藥物的不良反應，提高治療效果，與侯傳偉等[18]的研究結果相符。分析原因在于，5-氟尿嘧啶等化療藥物在治療肝癌患者的過程中，在殺死腫瘤細胞的同時也損傷機體正常細胞，艾迪注射液中的中藥成分具有扶正祛邪、攻補兼施的功效，能夠在一定程度上提高患者的耐受性，調節患者免疫能力[19-20]。有研究顯示，艾迪注射液能夠通過槲皮素、山奈酚等活性成分作用于VEGFA、JUN（1號染色體基因）等靶點，調節VEGF、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、p53等信號通路，抑制血管生成，進而抑制肝癌細胞增殖、分化，進一步調節腫瘤細胞周期，促使肝癌細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用[21-22]。在治療期間，針對患者進行全面、科學的護理干預措施，并指導患者養成良好的個人衛生、飲食習慣等，飲食清淡，勿服用刺激性、海鮮類食物，以免引起過敏反應；若出現不良反應，進行科學的藥物治療；緩解患者不良情緒，并指導患者根據身體情況進行合適的活動，消除患者疲勞。

綜上所述，艾迪注射液聯合5-氟尿嘧啶能夠調節乙型肝炎相關性肝癌患者免疫功能，降低血清AFP、ICAM-1、VEGF水平，減少化療藥物的不良反應，提高治療效果，值得進一步研究。