甲磺酸阿帕替尼治療晚期肺腺癌的近期療效及安全性

左彩瑩，徐繼業，趙妙妙

周口市中心醫院腫瘤內科，河南 周口 466000

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率增長較快，嚴重威脅患者生命健康[1]。臨床上常將肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，而腺癌是非小細胞肺癌常見的病理類型，其主要表現為小的外周病灶，極易出現遠處轉移[2]。肺癌早期癥狀輕微，甚至無任何不適，大多數患者發現時已進展為晚期，嚴重影響其治療效果和預后[3]。目前晚期肺癌治療多采取化療措施，以延長患者生存時間，緩解癥狀。臨床上常采取培美曲塞二鈉與順鉑聯合化療，培美曲塞二鈉可以通過破壞細胞內的葉酸依賴性代謝，抑制腫瘤生長[4-5]。研究發現，新生血管可為腫瘤提供生長所需的營養和轉移的通道，近年來，抗血管生成藥物治療惡性腫瘤療效顯著[6]。阿帕替尼是一種被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，研究顯示，將其用于輔助治療晚期肺癌可獲得較好的治療效果[7]。因此，本研究對晚期肺腺癌患者采取甲磺酸阿帕替尼輔助治療，探討其近期療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年9月至2021年7月在周口市中心醫院腫瘤內科就診的肺腺癌患者的病歷資料。納入標準：①經影像學和病理組織學檢查確診為肺腺癌；②臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期；③至少有一個病灶可供影像學測量評價；④有完整的病史及肺部影像學檢查資料；⑤無化療禁忌證，接受化療為首選方案；⑥美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態評分為0～2分。排除標準：①臨床資料不完整；②有放化療治療經歷；③其他部位惡性腫瘤；④生存時間不足3個月；⑤精神異常、溝通交流障礙；⑥對阿帕替尼或培美曲塞二鈉+順鉑（PC）方案藥物不耐受。根據納入、排除標準，共納入98例晚期肺腺癌患者，按治療方式不同分為PC組（n=46）和聯合組（n=52），聯合組采取甲磺酸阿帕替尼聯合PC治療，PC組采取PC方案治療。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

PC組采取PC方案治療，第1天培美曲塞二鈉500 mg/m2與250 ml生理鹽水靜脈滴注30 min；第1～3天，25 mg/m2順鉑靜脈滴注；每21天為一個療程。培美曲塞二鈉治療前1周開始每天口服葉酸片0.4 mg，直至用藥結束，培美曲塞二鈉給藥前1周給予維生素B12注射液1 mg肌內注射，以后每3個周期補充1次。培美曲塞二鈉給藥前1天口服地塞米松，每天2次，每次4 mg，連續3天。聯合組在此基礎上于飯后半小時口服甲磺酸阿帕替尼，每天1次，每次250 mg，第1～14天，每21天為一個療程。治療期間定期對機體進行檢測，根據病情進展和患者藥物耐受情況適當調整用藥。兩組均以21天為1個治療周期，治療2個周期后復查。

1.3 觀察指標

1.3.1 腫瘤標志物水平 分別于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血約5 ml，3000 r/min離心10 min后，分離上清液-80℃留存待檢。采用微粒子化學免疫分析儀及配套試劑檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。所有操作步驟均嚴格按照試劑盒說明書執行。

1.3.2 不良反應發生情況 治療后對患者進行常規復查，包括血常規、尿常規等，必要時進行心電圖檢查，觀察對比兩組患者體征變化，對比兩組患者蛋白尿、高血壓、手足綜合征、頭暈、膽紅素升高、肌酐升高等不良反應發生情況。

1.3.3 生活質量評分 采用生活質量綜合評定問卷（general quality of life inventory-74，GQOLI-74）[8]進行評定，包括軀體功能、社會功能、物質生活、心理功能4個維度，每個維度滿分為100分，得分越高表明生活質量越好。

1.4 療效評價

近期療效評價根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]進行評價。完全緩解（CR）：治療后所有病灶完全消失，且維持時間超過4周；部分緩解（PR）：病灶縮小至少30%，維持時間超過4周；穩定（SD）：病灶縮小＜30%或增大＜20%，且維持時間超過4周；進展（PD）：出現新的病灶或者原病灶增大至少20%。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.00統計軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

聯合組患者ORR、DCR分別為61.54%（32/52）、90.38%（47/52），均高于PC組的36.96%（17/46）、73.91%（34/46），差異均有統計學意義（χ2=5.900、4.622，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA125、CA19-9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA125、CA19-9水平均降低，且聯合組患者CEA、CA125、CA19-9水平均低于PC組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

聯合組患者蛋白尿、高血壓發生率均高于PC組，頭暈發生率低于PC組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者肌酐升高、手足綜合征及膽紅素升高發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表 4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.4 生活質量的比較

治療前，兩組患者社會功能、心理功能、軀體功能、物質生活評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者社會功能、心理功能、軀體功能、物質生活評分均升高，且聯合組患者社會功能、心理功能、軀體功能、物質生活評分均高于PC組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者GQOLI-74量表評分的比較

3 討論

肺腺癌因其高發病率、高病死率，一經確診需及時采取手術、放療、化療等方法治療[10]。早期患者臨床常采取手術治療、靶向治療、放化療等，病情控制效果較好[11-12]；而晚期肺癌患者已失去了最佳手術治療時機，主要通過放化療對其病情進行控制，含鉑雙藥方案的全身化療仍是晚期肺腺癌首選的治療方案[13]。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸代謝類抗腫瘤藥，進入細胞后以多谷氨酸形式抑制體內多種酶的活性阻斷嘌呤和嘧啶合成，影響腫瘤細胞的有絲分裂及DNA復制，抑制腫瘤細胞增殖，對多種實體腫瘤有較好的療效。順鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物，可與DNA結合破壞其功能，抑制細胞有絲分裂[14]。研究表明，PC方案治療晚期肺癌患者效果較為理想，但當晚期肺腺癌患者腫瘤出現擴散甚至轉移時，PC方案治療一段時間后將失去作用，此時需采取其他方式輔助治療，以延長患者生存期，最大程度減輕患者痛苦，提高其生活質量[15]。阿帕替尼是一種抗血管生成靶向藥物，通過與血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）結合，抑制VEGFR的磷酸化，抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤的作用[16]。梁雪峰等[17]和Fang等[18]研究顯示，阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌療效確切，可延長患者生存時間，且耐受性良好。本研究結果顯示，聯合組患者ORR、DCR均高于PC組；治療后兩組患者GQOLI-74量表各維度評分均升高，且聯合組均高于PC組；表明甲磺酸阿帕替尼可提高晚期肺腺癌患者生活質量，可有效控制晚期肺腺癌患者疾病進展，這與侯陳亮和胡晏寧[19]研究結果相一致。分析原因，PC方案中培美曲塞二鈉和順鉑均可抑制腫瘤細胞DNA復制，阿帕替尼則通過抑制血管內皮細胞增殖，從而影響腫瘤血管生成，二者作用機制不同，發揮協同作用，抗腫瘤作用增強，進而提高ORR、DCR[20]。

CEA是一種廣譜腫瘤標志物，當惡性腫瘤細胞基因受到損傷后，在肺癌、胃腸道腫瘤、乳腺癌等惡性腫瘤血清中表達水平升高，其對肺腺癌診斷準確率較高，可作為肺腺癌主要診斷標志物。CA125是一種常見的糖類抗原，其表達水平的變化對腫瘤的復發、治療效果及是否轉移有較好的參考價值。CA19-9是一種新的腫瘤標志物，是由內胚層細胞分化而來的高分子量黏蛋白，CA19-9僅局限在腫瘤組織中，在正常組織中不表達，其與肺癌及多種腫瘤的發生發展密切相關[21-22]。本研究結果顯示，治療前，兩組患者各腫瘤標志物水平無明顯差異；治療后，兩組患者CEA、CA125、CA19-9水平均降低，且聯合組均低于PC組，表明阿帕替尼輔助治療可顯著降低患者CEA、CA125、CA19-9水平，但作用機制尚不清楚，后續需深入研究。

對比兩組患者不良反應發生情況結果顯示，聯合組患者蛋白尿、高血壓發生率均高于PC組，頭暈發生率低于PC組，但患者均耐受，未出現因嚴重不良反應而導致治療中斷，且對癥處理后不良反應均有所緩解；表明甲磺酸阿帕替尼治療晚期肺腺癌患者不良反應可控制，總體用藥安全性較高。其中較明顯的不良反應是蛋白尿和高血壓，高血壓可通過合理使用降壓藥物控制，用藥前對患者腎功能進行評估，用藥期間多飲水保持尿量；治療過程中，應密切監測患者生命體征，一旦發生嚴重不良反應，應及時降壓處理并調整劑量，定期進行尿常規檢查。針對腎功能不全且合并高血壓患者此治療方法不適用。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼治療晚期肺腺癌的近期臨床效果顯著，有助于疾病控制，同時可降低血清中CEA、CA125、CA19-9水平，提高患者生活質量，且不良反應可耐受，值得臨床推廣。本研究具有一定的局限性，未對遠期療效及作用機制進行研究，后續需加大樣本量進行更深入的研究。