萬古霉素聯合美羅培南對PDRP患者療效及血清TNF-α、PCT、IL-6水平和腹膜液WBC計數的影響

翟莎娜，孫清海，余永武，葉 芳，劉茂東

（1.清華大學附屬垂楊柳醫院腎內科，北京 100222；2.首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝腎科，北京 100069；3.河北醫藥大學第三醫院腎內科，石家莊 050051）

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者替代療法的重要措施之一，隨著技術的不斷進步，越來越多的患者開始接受PD治療。PD雖然顯著提高了ESRD患者的生存率，但腹膜透析相關性腹膜炎（peritoneal dialysis-related peritonitis，PDRP）也成為常見的并發癥[1]，我國年發生率達到0.14～0.17次/患者[2]。PDRP是PD失敗、患者短期或永久退出PD的常見原因[3]，18%的PD患者死亡原因與PDAP發生相關[4]。目前，腹水培養結果是PDRP診斷和治療的重要依據，但該方法陽性率低，且耗時較長，無法滿足臨床抗感染治療的需求。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是一種急性時相反應蛋白，在機體發生嚴重感染時，其血清含量會顯著增加，且早于體溫、白細胞（white blood cell，WBC）計數、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）[5]；此外，病原微生物進入腹腔，可引起腹腔免疫防御系統清除吸收，機體處于微炎癥狀態，表現為腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6等細胞因子水平升高[6]。本研究擬分析萬古霉素聯合美羅培南對PDRP患者療效和血清TNF-α、PCT、IL-6水平以及腹膜液WBC計數的影響，為臨床經驗治療提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2019年12月北京清華大學附屬垂楊柳醫院PDRP患者96例，診斷標準參考2016年國際腹膜透析學會（the International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD）指南[7]。采用隨機數字表法將96例PDRP患者分為研究組（48例）和對照組（48例）。研究組男21例、女27例，年齡（57.8±11.3）歲，PD治療時間（17.2±3.5）月，患者原發疾病包括高血壓腎病（7例）、慢性腎小球腎炎（11例）、糖尿病腎病（8例）、痛風性腎病（5例）、梗阻性腎病（6例）、其他（11例）；對照組男23例、女25例，年齡（55.1±10.9）歲，PD治療時間（15.6±3.2）月，患者原發疾病包括高血壓腎病（9例）、慢性腎小球腎炎（10例）、糖尿病腎病（6例）、痛風性腎病（6例）、梗阻性腎病（5例）、其他（12例）。2個組之間性別、年齡、PD治療時間、原發疾病等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

入組標準：（1）年齡18～75歲；（2）腹痛、腹水渾濁、伴或不伴發熱；（3）腹膜透析液WBC計數＞100×106/L，中性粒細胞百分比＞50%；（4）腹膜透析液培養陽性；（5）病史資料完整。排除標準：（1）腹膜透析液培養陰性；（2）有藥物過敏史；（3）2周內行抗感染治療；（4）其他原因引起彌漫性腹膜炎；（5）多發臟器功能不全。本研究經清華大學附屬垂楊柳醫院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方案 （1）研究組患者給予萬古霉素+美羅培南治療，注射用鹽酸萬古霉素（0.5 g/50 WU，國藥準字H20033366，浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠）1.5～2.0 g/次，腹腔給藥，每4～6 d 1次；留腹6 h后給予注射用美羅培南（0.25 g/支，國藥準字H20065284，石藥集團歐意藥業有限公司）1 g/次，腹腔給藥，2次/d，療程21 d。（2）對照組萬古霉素用法、用量同研究組，注射用頭孢他啶（1.0 g/瓶，國藥準字H20013075，齊魯制藥有限公司）2 g/次，每晚腹腔給藥1次，療程21 d。

1.2.2 細菌培養、鑒定與相關指標檢測 抽取所有患者治療前首袋渾濁腹膜透析液樣本，采用XN-2000全自動血液分析儀（日本希森美康公司）進行細胞分類計數，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清TNF-α水平，檢測儀器為Multiskan FC酶標儀（美國Thermo scientific公司）；采用QMT8000免疫定量分析儀（武漢明德生物科技股份有限公司）檢測血清PCT，采用Roche E601型全自動免疫分析儀（瑞士Roche公司）檢測血清IL-6；檢測試劑均購自南京建成生物工程研究所；血清樣本為患者晨起空腹靜脈血（3 mL）制備而成。采用PHOENIX 100型全自動微生物鑒定/藥敏系統（北京京陽騰微科技發展有限公司）進行細菌培養和鑒定。采用紙片擴散法進行體外藥物敏感性試驗，判斷標準參照美國臨床實驗室標準化協會（the Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2019年標準[8]。

1.3 療效判定

（1）治愈：抗菌藥物治療21 d后，腹膜炎癥狀完全消失，腹膜透析液轉清，WBC計數降至正常水平。（2）復發：上一次治療完成28 d內再次發生PDRP，病原菌與上一次相同或者培養陰性。（3）再發：上一次治愈后28 d內再次發生PDRP，但病原菌不同。（4）重現：上一次治愈后28 d內再次發生PDRP，病原菌相同。（5）退出：患者因腹膜炎拔出PD管，或轉血液透析、放棄治療甚至死亡。（6）腹膜炎相關死亡：患者28 d內因腹膜炎死亡。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌分布情況

研究組有29例（60.4%）檢出革蘭陽性菌，對照組有27例（56.3%）檢出革蘭陽性菌。2個組病原菌檢出率差異有統計學意義（P=0.085）。見表1。

表1 研究組與對照組腹膜透析液病原菌培養結果

2.2 體外藥物敏感性試驗結果

革蘭陽性菌對萬古霉素、利奈唑胺和莫西沙星的耐藥率分別為3.45%和0、10.34%，對頭孢曲松鈉和青霉素的耐藥率分別51.72%和44.83%；革蘭陰性菌對美羅培南的耐藥率為7.12%，對頭孢他啶的耐藥率為14.29%，對阿米卡星、慶大霉素、復方磺胺甲噁唑的耐藥率分別為35.71%、35.71%、42.86%。

2.3 研究組與對照組療效比較

治療21 d后，研究組治愈率為91.67%，顯著高于對照組的81.25%（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者療效比較

2.4 研究組與對照組治療前、后血清TNF-α、PCT、IL-6水平及腹膜液WBC計數比較

研究組與對照組治療前血清TNF-α、PCT、IL-6和腹膜液WBC計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組血清TNF-α、PCT、IL-6和腹膜液WBC計數均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 研究組與對照組治療前、后血清TNF-α、PCT、IL-6水平及腹膜液WBC計數比較

3 討論

PDRP是PD患者最常見的嚴重并發癥，是此類患者常見的死亡原因之一[9]。腸道病原菌進入腹腔是PDRP主要的致病原因[10]。細菌性腹膜炎的病原菌以革蘭陽性菌為主，但近年來感染比例有所下降；革蘭陰性菌檢出率相對穩定，總體比例呈上升趨勢；革蘭陰性菌以大腸埃希菌為主要致病菌，革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌為主要致病菌，后者會引起更高的住院率、導管拔出率、永久轉移至血液透析率，嚴重者可致死亡，預后較差[11]。腹腔給藥藥物濃度高，且胃腸副作用小[12]，所以在治療原則上，2016年，ISPD指南[7]建議對未出現膿毒血癥的患者采用腹腔給藥的方式。

有研究結果顯示，萬古霉素、頭孢唑林、環丙沙星、慶大霉素等抗菌藥物在腹膜透析液中（37 ℃）的穩定時間均＞24 h，4 ℃時穩定時間＞14 d，頭孢吡肟、美羅培南、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南等抗菌藥物穩定性較差，但同樣可以腹腔給藥，只是不可長時間體外儲存[13]。針對革蘭陽性菌，ISPD建議在PDRP發生后6 h內使用第一代頭孢或萬古霉素[7]，但我國居民對頭孢類抗菌藥物 易產生耐藥，因此臨床一般選擇萬古霉素作為革蘭陽性菌的經驗性治療藥物，劑量為15～30 mg/kg，每周給藥1次，腹膜透析液停留6 h后，70%可被吸收，腹腔藥物濃度可達（310.4±169.9）μg/mL，血藥濃度可達（39.7±8.1）μg/mL，7 d后腹腔藥物濃度降至（4.7±2.2）μg/mL，血藥濃度降至（8.5±2.9）μg/mL，提示萬古霉素腹腔給藥不但有效，且安全性好[14]。針對革蘭陰性菌耐藥性增強的情況，ISPD建議首選碳青霉烯類抗菌藥物[7]，因亞胺培南在腹膜透析液中穩定性較差，故選擇美羅培南，且美羅培南對中樞神經系統副作用較其他碳青霉烯類抗菌藥物小，日劑量為125 mg/L時，連續21 d后腹膜透析液濃度＞27 mg/L，血藥濃度可達12.2～16.3 mg/L，療效優于1 g靜脈給藥方案[15]。

當PD患者發生PDRP時，可通過腹膜單核巨噬細胞產生TNF-α和IL-1等多種炎性因子，介導機體炎癥反應[16]，進而刺激生成IL-6，激活WBC聚集，IL-6在PD患者血液中含量會升高，隨病情好轉而下降[17]，敏感性達100%，TNF-α和IL-6均可作為PDRP早期診斷的指標。PCT是診斷細菌感染可靠的標記物，細菌感染發生4 h后，血清PCT濃度即可成倍升高，特異性為94%，敏感性為62%，可作為PDRP早期標志物之一[18]。

本研究96例PDRP患者細菌培養結果顯示，2個組革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、其他（原因不明）細菌檢出率依次降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），因此更適合使用覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。本研究體外藥物敏感性試驗結果顯示，革蘭陽性菌對萬古霉素、利奈唑胺、莫西沙星耐藥率較低，革蘭陰性菌對美羅培南耐藥率較低，因此選擇抗菌藥物時，結合我國抗菌藥物耐藥狀況，給予萬古霉素聯合美羅培南腹腔給藥，既符合體外藥物敏感性試驗結果，又能減少藥物不良反應。本研究中，研究組治愈率為91.67%，顯著高于對照組的81.25%（P＜0.05）。原因可能為對照組患者選擇聯合使用的頭孢他啶的耐藥率（14.29%）高于美羅培南（7.12%）。本研究結果顯示，治療后研究組血清TNF-α、PCT、IL-6和腹膜液WBC計數顯著低于對照組（P＜0.05），說明抗菌藥物干預后，患者血清炎癥因子釋放入血減少，血液學指標檢測結果下降；腹膜液炎性壞死物質減少，WBC聚集減少，提示血清TNF-α、PCT、IL-6水平和腹膜液WBC計數不僅可作為輔助診斷PDRP的依據，還可作為潛在療效判定指標。

綜上所述，對于PDRP患者腹腔經驗性應用萬古霉素聯合美羅培南治療預后較好，可作為PDRP患者經驗性治療方案；血清TNF-α、PCT、IL-6水平和腹膜液WBC計數可作為PDRP療效監測指標。