極速脈搏波定量評價幽門螺桿菌對慢性阻塞性肺疾病患者頸動脈彈性的影響

李方娜 馮艷紅

錦州醫科大學附屬第一醫院超聲醫學科（遼寧錦州 121001）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo?nary disease，COPD）是涉及氣道、肺實質和肺血管的慢性非特異性疾病，引發機體炎癥反應、低氧血癥、氧化應激和組織破壞等病理生理障礙，參與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發生發展，對血管有不良影響［1］，調查顯示，全球3 億COPD 患者有近1/3 在我國［2］。胃腸菌群是近年研究的熱點之一，人們逐漸認識到幽門螺旋桿菌（helibacter pylori，Hp）與COPD之間關系密切［3-4］，可加重COPD患者的炎癥、肺功能下降及代謝紊亂等，導致血管內皮受損，彈性下降，增加心血管患病和死亡風險［5］。Hp 毒力因子CagA 和Hp?DNA 曾被發現存在于AS 和斑塊組織中，但目前關于Hp 與COPD 動脈硬化的相關性研究甚少，本研究旨在應用極速脈搏波（ultrafast pulse wave velocity，UFPWV）技術檢測Hp 對COPD 患者頸動脈彈性的影響，分析動脈彈性的影響因素，為臨床防控相關并發癥提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年4月至2021年10月于我院就診的40～70 歲COPD 患者176 例，診斷標準根據美國《2017年慢性阻塞性肺疾病診斷、管理和預防全球戰略報告GOLD 執行摘要》［6］，最終入組80 例，男性，平均年齡（56.21 ± 7.54）歲，根據是否檢出Hp 分為：Hp（+）亞組（43 例）和Hp（-）亞組（37 例）。同期另選年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）與COPD 組相匹配的40 例健康體檢者作為對照組，平均（54.55 ± 6.76）歲。收集所有受試者的臨床資料、既往病史等。

所有入組者均排除可能影響Hp14C?UBT 診斷結果的（在24 h 內使用抗酸劑，1 周內使用質子泵抑制劑、組胺2 受體拮抗劑，1 個月內使用抗生素，過去6 個月內進行根除治療），哮喘、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、肝腎功能衰竭、貧血等慢性疾病，無法配合者，頸動脈內?中膜厚度（intima?media thickness，IMT）增厚（1.0 mm ≤IMT ＜1.5 mm）或斑塊形成（IMT ≥1.5 mm）者［7］，圖像不佳者。

1.2 儀器和方法

1.2.114C尿素呼氣試驗（14C?UBT） 所有對象晨空腹口服1 粒14C 尿素膠囊，靜坐15 min，向Hp 檢測卡內平緩呼氣，可以換氣禁止倒吸，歷時3～5 min，指示劑由橙紅變成黃色即完成采樣。將呼氣卡插入Hp 檢測儀（深圳市中核海得威生物科技有限公司）卡槽內自動檢測，根據《日本幽門螺桿菌感染管理指南：2016 修訂版》［8］，14C?UBT ＜100 dpm/mmol CO2為陰性，14C?UBT ≥100 dpm/mmol CO2為陽性。

1.2.2 超聲檢查 受檢者薄枕平臥，充分暴露頸部，應用法國聲科Supersonic Imagine Aixplorer 型彩色多普勒超聲診斷儀，SLl0?2 線陣探頭，Carotid 條件動態掃查，然后距竇部1～2 cm 處測量IMT。囑受檢者屏氣，啟動PWV 進入數據采集，保持探頭穩定約5 s，調整取樣框至感興趣區，點擊“Select”屏幕出現彩色編碼圖像，系統運算出心臟收縮期開始時脈搏波傳導速度（at the beginning of the systole，PWV?BS）、結束時脈搏波傳導速度（at the end of the systole，PWV?ES）及標準差（Δ±），Δ± ≤20%數據有效，同一動脈測量3 次取平均值。

1.2.3 實驗室檢查 受試者吸入沙丁胺醇氣霧劑，15 min 后1 名肺功能技師用德國JAEGER 肺功能檢測儀檢測第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、第1 秒用力呼氣量占預計值百分比（FEV1%pre）并記錄。晨空腹采集血樣，由1 名檢驗師化驗血脂、超敏C?反應蛋白（hs?CRP）和血氣，本研究沒有采集對照組的動脈血樣，而是用脈搏血氧法（RFKY 牌UR?60?A1 型便攜式血氧測量儀），排除血氧飽和度（SpO2）≤98%的個體。

1.3 統計學方法 用SPSS 26.0 統計軟件，計量資料以（）表示，計數資料以例（%）表示。計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。Pearson 相關性分析PWV 與各指標的相關性。多元線性逐步回歸分析篩選BS、ES 的影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。組內相關系數ICC 評價操作者內及操作者間測量的可重復性及一致性，ICC ＞0.75 為一致性好。

2 結果

2.1 COPD 組與對照組臨床資料及超聲參數的比較 吸煙、BMI、年齡、SBP、DBP、LDL?C、FBG、TG、TC 在兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組間Hp 感染率、HDL?C、Hs?CRP、SaO2、14C?UBT、IMT、PWV?BS、PWV?ES 相比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1、圖1。

表1 COPD 組與對照組臨床資料及超聲參數比較Tab.1 Comparison of clinical data and ultrasonic parameters between COPD group and control group ±s

表1 COPD 組與對照組臨床資料及超聲參數比較Tab.1 Comparison of clinical data and ultrasonic parameters between COPD group and control group ±s

年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙［例（%）］SBP（mmHg）DBP（mmHg）FBG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL?C（mmol/L）LDL?C（mmol/L）Hs?CRP（mg/L）SaO2（%）Hp陽性［例（%）］14C?UBT（dpm/mmolCO2）IMT（mm）PWV?BS（m/s）PWV?ES（m/s）對照組（n=40）54.55±6.76 26.84±2.96 16（40）122.40±10.19 80.43±9.67 4.90±0.59 1.39±0.25 4.88±0.59 1.31±0.16 2.52±0.52 0.54±0.28 99.68±0.47 9（22.5）79.18±76.04 0.72±0.09 5.47±1.02 6.98±1.44 COPD組（n=80）56.21±7.54 26.29±2.57 46（57.5）124.31±9.70 81.22±8.80 4.86±0.59 1.47±0.24 4.86±0.54 1.10±0.21 2.59±0.50 1.90±1.07 95.49±1.45 43（53.8）176.05±128.71 0.77±0.10 6.46±1.13 8.83±1.51 t/χ2值1.18-1.05 3.27 1.00 0.45-0.37 1.58-0.24-5.90 0.68 10.63-23.00 10.61 5.17 2.58 4.62 6.42 P值0.24 0.29 0.07 0.32 0.65 0.71 0.12 0.81 0.10 0.50＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 0.01＜0.01＜0.01

圖1 對照組PWV?BS 和PWV?ES 檢測Fig.1 Detection of PWV?BS and PWV?ES in the control group

2.2 COPD組內不同14C?UBT結果亞組間各指標的比較 兩亞組間的PWV?BS、ES、Hs?CRP、HDL?C、PaO2、SaO2和FEV1，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2、圖2-5。

圖2 Hp（-）亞組患者PWV?BS 和PWV?ES 檢測Fig.2 Detection of PWV?BS and PWV?ES in the Hp negative subgroup

表2 Hp（-）亞組與Hp（+）亞組臨床資料及超聲參數比較Tab.2 Comparison of clinical data and ultrasonic parameters between Hp negative subgroup and Hp positive subgroup ±s

表2 Hp（-）亞組與Hp（+）亞組臨床資料及超聲參數比較Tab.2 Comparison of clinical data and ultrasonic parameters between Hp negative subgroup and Hp positive subgroup ±s

年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙［例（%）］SBP（mmHg）DBP（mmHg）FBG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL?C（mmol/L）LDL?C（mmol/L）Hs?CRP（mg/L）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2（%）FEV1（L）FEV1%pre FEV1/FVC IMT（mm）PWV?BS（m/s）PWV?ES（m/s）Hp（-）亞組（n=37）54.57±6.96 26.70±2.20 21（56.8）123.27±9.94 80.97±9.07 4.86±0.60 1.43±0.21 4.87±0.54 1.24±0.18 2.57±0.50 1.19±0.62 77.81±5.16 36.84±2.61 96.00±1.35 1.73±0.13 79.22±5.17 61.73±4.17 0.75±0.09 5.97±1.06 7.95±1.05 Hp（+）亞組（n=43）57.63±7.81 25.94±2.83 25（58.1）125.21±9.51 81.44±8.67 4.86±0.58 1.50±0.26 4.84±0.55 0.99±0.16 2.60±0.51 2.50±1.00 74.05±5.74 38.00±2.89 95.05±1.46 1.48±0.20 78.49±5.22 60.67±4.37 0.79±0.11 6.87±1.03 9.59±1.44 t/χ2值-1.84 1.34 0.02-0.89-0.24 0.03-1.41 0.26 6.62-0.21-7.17 3.06-1.88 3.01 6.47 0.63 1.10-1.40-3.87-5.73 P 值0.07 0.19 0.90 0.38 0.81 0.98 0.16 0.80＜0.01 0.84＜0.01＜0.01 0.06＜0.01＜0.01 0.53 0.28 0.17＜0.01＜0.01

圖3 Hp（+）亞組患者PWV?BS 和PWV?ES 檢測Fig.3 Detection of PWV?BS and PWV?ES in the Hp positive subgroup

圖4 兩亞組PWV?BS 比較Fig.4 Comparison of PWV?BS between two subgroups

圖5 兩亞組PWV?ES 比較Fig.5 Comparison of PWV?ES between two subgroups

2.3 彈性參數PWV?BS、PWV?ES 與各指標Pear?son 相關分析及影響因素分析 BS、ES 與Hp14C?UBT 值、SBP、Hs?CRP 呈正相關（P＜0.05），與SaO2、HDL?C、FEV1、PaO2呈負相關（P＜0.05）。見表3。分別以BS、ES 為因變量，以SBP、hs?CRP、Hp14C?UBT、HDL?C、PaO2、SaO2、FEV1為自變量，多元線性逐步回歸分析顯示HDL?C、SBP、hs?CRP 是BS 的影響因素，PaO2、SBP、Hp14C?UBT、hs?CRP 則是ES 的影響因素（P＜0.05）。

表3 PWV?BS、PWV?ES 與各指標相關性Tab.3 The correlation between PWV?BS，PWV?ES and each index

2.4 重復性檢驗 隨機選取20 例研究對象，由2 名醫生分別測量雙側頸動脈的彈性參數，其中一名醫生測量2 次，另一名醫生測量1 次，分析得出ICC 值均＞0.75（P＜0.05），表明操作者間和操作者內的一致性較好，所測得的數據穩定可靠。

3 討論

脈搏波速度（pulse wave velocity，PWV）是心臟搏動射血產生的沿動脈管壁傳導的壓力波速度，PWV 越快，管壁彈性越差，硬度越大，可以準確量化早期AS 程度［9］，近來在評估痛風患者動脈彈性方面得到了應用［10］。傳統測量PWV 的方法，如頸動脈?股動脈（CfPWV）、肱動脈?踝動脈（BaP?WV）、頸動脈?足背動脈（CdPWV）、股動脈?踝動脈脈搏波（FaPWV）等，通過估測一段距離和脈搏波通過這段距離所需要的時間，測量的是一段血管的平均速度，但血管彈性不總是均勻一致的，尤其是出現AS 或斑塊時彈性分布更不均勻，且易受干擾、操作復雜、計算繁瑣及測量結果有25%的上下浮動等缺點致臨床應用受限。

UFPWV 是一種可以針對局部動脈定點檢測的新型無創技術，能夠實時跟蹤捕獲脈沖波，具有極高的成像幀速，采樣頻率每秒超過10 000 張圖像，比傳統方法快100 倍，在收縮開始和收縮結束時捕獲脈搏波，計算感興趣區域管壁的PWV，以此表示局部血管彈性，研究證實UFPWV 可以準確預測動脈彈性功能的早期改變［11］，具有操作快捷、安全無創、系統自動運算、極大程度避免外在因素干擾等優點，而且臨床實際操作中有很好的可重復性和一致性，在本研究已得到證實。

近年研究發現COPD 患者存在口咽部菌群［12］和腸道菌群［4］分布紊亂，本研究COPD 組胃內Hp檢出率顯著高于對照組，胃是口腔到腸道的重要通路，因此推測COPD 患者可能存在胃部菌群紊亂。究其原因，COPD 為中老年慢性疾病，長期反復的抗生素應用史對胃黏膜造成損傷致防護能力下降，更導致Hp 出現耐藥而難以根除，長期病程致免疫力低下，導致患者容易被感染［13］，因此，在患者接受抗菌藥治療時應盡量根據藥敏試驗結果合理用藥，以降低菌群失調率。

本研究發現Hp（+）亞組的BS、ES 高于Hp（?）亞組，符合最近Hp 與AS 顯著相關的研究結論［14］，推測Hp 可能直接影響COPD 患者的頸動脈彈性，導致PWV 增快，機制是Hp 產生脲酶和ROS，隨血液流動作用全身，引起抗蛋白酶和表面活性劑氧化失活，導致DNA 和蛋白質慢性損傷，改變血管內膜、中膜和外膜的生理狀態，誘導內皮功能障礙和血管運動功能失調［15］，促進AS 發生發展，管壁彈性降低，BS、ES 升高。本研究還發現Hp14C?UBT水平與BS、ES 呈正相關，且是ES 的危險因素，說明頸動脈硬度隨著胃內Hp 水平升高而升高。頸動脈是連接心?腦血管的重要通道，其改變反應了身體中心彈性動脈的改變，因此認為，Hp 可能是心、腦血管疾病的影響因素，由此推測預防Hp 或及時根除治療，可能對COPD 患者心腦血管疾病起到預防甚至逆轉作用。既往有研究顯示Hp 陽性個體的頸動脈IMT 顯著升高［16］，而本研究兩亞組的IMT 無差異，與研究［17］發現IMT 可能滯后于PWV 的結果相符，證實了UFPWV 可以在早期敏感檢測出血管硬度變化，盡早干預，從而最大程度地降低COPD 患者發生AS 心血管疾病的風險。

本研究發現Hp（+）亞組FEV1、PaO2、SaO2均低于Hp（-）亞組，說明COPD 伴Hp 感染導致其組織缺氧程度加重。Hp 進入人體誘發慢性炎癥反應，炎癥因子隨血液循環進入肺和呼吸道造成支氣管上皮及肺組織損傷，導致氣體交換異常、通氣功能受損和呼吸肌功能下降［12］，進而使得機體肺功能下降，長期的低氧狀態導致血管內皮細胞受損，彈性下降，支持了本研究PaO2、SaO2、FEV1與彈性參數負相關的結果。Hp（+）亞組Hs?CRP 高于Hp（-）亞組，HDL?C 低于Hp（-）亞組，符合ABDU 等［18］關于Hp 與脂質紊亂和炎癥等心血管危險因素之間存在密切關系的結論，COPD 患者中Hp 可能通過影響炎癥水平和血脂而間接導致動脈彈性受損，進而PWV 加快，推測Hp 可能與動脈硬化的易患因素有關。

綜上，本研究揭示了Hp 可以導致COPD 患者頸動脈彈性降低，高Hp 水平是COPD 患者頸動脈硬化的危險因素，提示臨床關注COPD 患者HP 感染情況。PWV?BS 和PWV?ES 可以評價頸動脈彈性功能的早期改變，與動脈硬化易患因素有一定相關性，為早期防治提供參考。根除治療Hp 對COPD 患者頸動脈彈性的具體影響，可作為下一步的研究方向。UFPWV 技術可以早期檢測COPD 患者頸動脈彈性的變化，其穩定性及操作簡便有望廣泛應用。停經女性失去了雌激素對血管的保護作用，對結果干擾很大，因此本研究納入對象均為男性，排除了混雜因素，研究結果具有可靠性。但本研究入組對象均來自同一地區且樣本量小，通過14C?UBT 確定是否感染Hp，不能排除胃內存在其他尿素酶陽性的細菌，以后需通過胃鏡病理活檢或加大樣本量進一步研究才能提供更多證據。