紅細胞分布寬度變化對膿毒癥相關急性腎損傷發生的預測價值

高靈， 張曉光， 李俊， 于榮國， 龔書榕

膿毒癥是重癥監護病房的常見病，死亡率高[1]。對膿毒癥的嚴重并發癥的發生率及死亡率的預測尤為重要。紅細胞分布寬度 (red cell distribution width, RDW)是衡量循環中紅細胞大小變化的指標，通常作為自動全血細胞計數的一部分進行報告。多種研究表明，RDW可與多種疾病的發生或者預后相關，包括惡性腫瘤、類風濕性疾病、心腦血管疾病等[2]。RDW作為一種極易獲得的臨床指標，與全身及局部炎癥反應相關，被認為是許多疾病和器官功能障礙的預測指標[3-5]。急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI)是嚴重膿毒癥常見的并發癥，以尿量和血肌酐(serum creatinine， SCr)水平作為診斷標準[6]。有部分患者無法完全恢復腎臟功能，需要長期透析治療[7]。

目前對于RDW對膿毒癥患者并發AKI的發生及疾病預后的預測價值尚無明確的結論。本研究擬探討膿毒癥患者首次診斷時RDW和RDW變化值(ΔRDW)與7 d內AKI發生率、膿毒癥患者28 d死亡率的關系，尋找臨床上易獲取的指標，預測嚴重膿毒癥的并發癥及死亡率。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性收集2016年1月—2018年8月筆者醫院外科重癥監護室(intensive care unit, ICU)159例符合 Sepsis 3.0膿毒癥診斷的患者的臨床資料。納入標準：年齡18～80歲，感染或疑似感染，膿毒癥相關器官衰竭(sepsis-related organ failure assessment, SOFA)評分較基線上升≥2分可診斷為膿毒癥[1]。排除標準：入院24 h內死亡或者自動出院、入院前已診斷慢性腎臟病5期并維持性腎臟替代治療、惡性腫瘤晚期主要為血液系統或實體腫瘤出現全身播散及遠處轉移、血液系統疾病、3個月內有輸血史的患者。AKI的診斷和分期參照改善全球腎病預后組織2012年標準[6]，定義為：(1)48 h 內SCr上升≥26.5 μmol/L(≥0.3 mg/dL)；(2) 7 d內SCr>1.5倍基礎SCr；(3)連續6 h 尿量<0.5 mL/(kg·h)。

1.2 方法

1.2.1 數據收集 數據均從筆者醫院醫渡云醫學數據智能平臺(版本號2.2)及重癥醫學專病庫(版本號7.5.7)檢索。變量在數據收集之前定義，并在收集期間以標準化格式輸入。收集基本人口學數據、入住ICU時的生命體征、癥狀和體征、感染病灶、實驗室結果、微生物學檢查結果和最終出院狀態。

1.2.2 實驗室指標測量 收集患者的基礎SCr水平(入院前365～7 d的最近1個SCr值，如缺失則以此次就醫時的第1個SCr值代替)、性別、年齡、基礎疾病[高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化心臟病(冠心病)、糖尿病、腦血管疾病、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)或肺部疾病]、首發感染部位。首次診斷膿毒癥后7 d 內的相關實驗室指標。同時計算患者入院7 d內最大RDW與基礎RDW的差值，即ΔRDW。

2 結 果

2.1 一般特征分析 共有236例患者因嚴重膿毒癥入住外科ICU，根據納排標準，排除77例患者，最終159例患者納入本次研究(圖1)。

ICU:重癥監護室。圖1 患者入組流程圖Fig.1 Flow chart of patient enralent

其中74例(46.54%)在7 d內發生AKI；56例(35.22%)死亡(包括院內死亡及自動出院后死亡)。本研究中，常見的基礎疾病為高血壓病(36.48%)、糖尿病(20.13%)、惡性腫瘤(6.29%)、心臟疾病(3.77%)；常見的感染灶為肺部感染(70.44%)、腹腔感染(45.28%)、泌尿系感染(21.38%)、血液感染(20.75%)。RDW實驗室正常范圍為11.0%～14.8%，本次納入觀察的樣本RDW的中位數為13.60%，ΔRDW的中位數為1.30%。根據基礎RDW、ΔRDW中位數對患者進行分組，高基礎RDW組定義為≥13.60%，低基礎RDW組<13.60%；高ΔRDW組≥1.30%，低ΔRDW組<1.30%。

根據患者是否在7 d內發生AKI，分為AKI組和非AKI組。統計結果提示，AKI組患者死亡率(43.24%)高于非AKI組(28.24%)，差別有統計學意義(P<0.05)。AKI組較非AKI組有更高的SOFA評分、APACHEⅡ評分、降鈣素原和血乳酸(blood lactic acid, Lac)水平；AKI組基礎SCr和尿素氮水平更高，差別有統計學意義(P<0.05)。AKI組患者罹患更多的基礎疾病，其中高血壓病、糖尿病比例較高，差別有統計學意義(P<0.05)。本研究統計重癥臨床常用的腎毒性藥物(包括氨基糖苷類抗生素、甘露醇、糖肽類抗生素、利尿劑、造影劑等)，結果提示，AKI組與非AKI組患者入院7 d內應用腎毒性藥物比較，差別無統計學意義(P>0.05,表1)。

2.2 入院基礎RDW、入院后7 d內ΔRDW與AKI發生率 入院時基礎RDW≥13.60% 組患者的AKI發生率較基礎RDW <13.60% 組高，但差別無統計學意義(P>0.05)。入院后7 d內ΔRDW ≥1.30% 組患者的AKI發生率較ΔRDW <1.30% 組升高，差別有統計學意義(P<0.05，表2)。通過進一步細化AKI的分級發現，基礎RDW與AKI嚴重程度的比較，差別無統計學意義(P>0.05)；但ΔRDW越高，AKI的程度越嚴重，差別有統計學意義(P<0.05，表3)。

2.3 膿毒癥患者基礎RDW、入院后7 d內ΔRDW與其他AKI危險因素的相關性分析 將單因素分析中與AKI相關的危險因素(P<0.05)與本次研究的主要觀察值基礎RDW納入相關性分析。結果提示，基礎RDW與SCr、降鈣素原、APACHEⅡ評分、SOFA評分、Lac相關性不顯著。ΔRDW與SCr無相關性，但與降鈣素原、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、Lac相關，但相關程度弱(P>0.05，表4)。

表1 兩組患者的一般資料、檢驗指標比較

表中SOFA、入院基礎實驗室指標、ICU時間為M(QL,QU)。SOFA評分：膿毒癥相關器官衰竭評分；APACHEⅡ評分：急性生理與慢性健康狀況評分；基礎RDW：患者入院后第1次紅細胞分布寬度值；PCT：降鈣素原；WBC：白細胞計數；D-D：D-二聚體；Lac：血乳酸；SCr：血肌酐；BUN：尿素氮；UC：尿酸；TBIL：總膽紅素;ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶；腎毒性藥物：氨基糖苷類、甘露醇、糖肽類抗生素、利尿劑、造影劑等。

表2 膿毒癥患者不同基礎RDW和ΔRDW組并發AKI發生率比較

表中數據為n(%)。AKI：急性腎損傷；RDW：紅細胞分布寬度；基礎RDW：入院后第1次RDW；ΔRDW：入院7 d內最大RDW與基礎RDW的差值。

表3 膿毒癥患者不同基礎RDW和ΔRDW組并發AKI嚴重程度比較

表中數據為n(%)。AKI：急性腎損傷；RDW：紅細胞分布寬度；基礎RDW：入院后第1次RDW；ΔRDW：入院7 d內最大RDW與基礎RDW的差值。

表4 膿毒癥患者基礎RDW、ΔRDW與AKI危險因素相關性分析

2.4 膿毒癥患者AKI發生的影響因素 以AKI的發生與否為因變量，以單因素分析中P<0.5的指標為自變量，包括RDW、PCT、WBC、D-D、pH值、Lac、ΔRDW，代入多因素 logistic回歸方程。根據臨床經驗及檢索文獻，可能對AKI的發生造成影響的其他因素有：年齡、性別、基礎SCr、高血壓病及糖尿病病史等混雜因素，因此將這些因素作為校正變量納入分析，結果提示，ΔRDW和RDW與膿毒癥患者并發AKI相關，SCr也對AKI存在影響，差別有統計學意義(P<0.05，表5)。

表5 AKI發生的多因素logistic回歸分析

2.5 膿毒癥患者并發AKI的ROC曲線分析 采用ROC曲線對各個指標的AKI預測價值進行分析。ΔRDW、APACHEⅡ、SOFA和PCT對應的ROC曲線下面積分別為0.798、0.746、0.733和0.713，與參考線0.5比較，4個曲線下面積差別均有統計學意義(P<0.05)。95% CI分別為0.728～0.867、0.670～0.822、0.655～0.811和0.632～0.795，4個曲線下面積間的差別無統計學意義(P>0.05)。ΔRDW對于膿毒癥患者并發AKI有中度預測價值。通過計算得出ΔRDW對于膿毒癥患者并發AKI的最佳預測值>1.45%。ΔRDW聯合PCT的ROC曲線下面積為0.807，高于其他指標的曲線下面積(表6)。

AKI：急性腎損傷;ROC:受試者工作曲線;ΔRDW：入院7 d 內最大紅細胞分布寬度與基礎RDW的差值;PCT：降鈣素原；APACHEⅡ評分：急性生理與慢性健康狀況評分；SOFA評分：膿毒癥相關器官衰竭評分；Lac：血乳酸；ΔRDW+PCT：ΔRDW和PCT聯合預測指標。圖2 膿毒癥患者并發AKI的ROC曲線Fig.2 ROC curve of AKI in patients with sepsis

表6 膿毒癥患者并發AKI的最佳截斷值

3 討 論

本研究發現，入院后7個24 h內ΔRDW較高的膿毒癥患者，其AKI發生率明顯升高。通過多因素logistic回歸分析，ΔRDW與膿毒癥患者并發AKI顯著相關。同時，結合ROC曲線可以看出，ΔRDW、PCT、Lac、APACHEⅡ評分、SOFA評分均對膿毒癥患者并發AKI有預測價值。在單一指標對比中，ΔRDW對AKI的預測價值更高，ΔRDW聯合PCT后對膿毒癥患者并發AKI的發生預測價值最高。

近年來，AKI與RDW的關系備受關注[3]。本研究以膿毒癥患者為研究對象，而該疾病并發AKI的可能性高，臨床醫生需要可靠且便捷、經濟的指標評估預后及制定相應醫療決策，故將ΔRDW作為預測指標之一納入膿毒癥患者并發AKI的研究之中。入院7 d內進行性升高的RDW增高了膿毒癥患者并發AKI的概率。

在多因素logistic回歸分析時納入PCT、Lac和ΔRDW，結果提示ΔRDW與膿毒癥并發AKI密切相關。ROC曲線分析結果提示，ΔRDW對膿毒癥患者并發AKI有中度預測價值，應用ΔRDW與PCT聯合指標對于膿毒癥患者并發AKI的預測價值最佳。當然，ΔRDW、APACHEⅡ評分、SOFA評分、Lac及PCT的ROC曲線下面積為0.541～0.867，95% CI有重疊，說明這5個指標對膿毒癥患者并發AKI的判斷價值相近。然而，與APACHEⅡ評分、SOFA評分和Lac比較，ΔRDW檢測簡便易行且價格經濟，可以動態監測和反映患者病情的變化，有較好的臨床應用價值。

RDW是臨床評價貧血和炎癥的常用參數，已被用于各種疾病的診斷，而不是傳統意義上用于解釋貧血。急性情況下，RDW還可以作為急性胰腺炎、急診期間急性呼吸困難、院外心臟驟停和ICU危重疾病患者的死亡預測因子[8-11]。RDW的參考區間受年齡、性別、種族和檢測的影響，下限約為11.5%，上限約為15.0%。RDW降低無臨床意義，但RDW升高反映了紅細胞大小的變異，具有臨床意義[12]。膿毒癥、感染性休克等疾病引起的動脈充盈不足激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS),紅細胞生成的RDW增加，導致患者預后不良[13]。有證據表明，血管緊張素Ⅱ作為紅系前體的生長因子，由于加速細胞分裂而導致RDW增加[14]。RDW升高與預后不良相關的主要原因可能為炎性細胞因子抑制紅細胞成熟，導致未成熟紅細胞釋放到循環中，從而升高RDW水平[5，15]。因炎癥因子的進一步增加，影響RDW水平的變化，氧化應激伴隨疾病加重過程，疾病的發展趨勢與氧化應激水平密切相關。ICU中的AKI患者常合并氧化應激激活，包括代謝紊亂、膿毒癥和血流動力學紊亂[16]。氧化應激在紅系細胞周期、分化和成熟中起關鍵作用，RDW已被發現與危重患者的各種氧化應激生物標記物，如血清丙二醛和腫瘤壞死因子-α有關。同時，AKI的發生、發展與炎癥反應有著密切的關系，這表明了AKI與RDW之間也可能有密切的關系[17]。隨著病情進一步加重，RDW水平顯著增加，可能是炎癥抑制腎臟及肝臟產生促紅細胞生成素，誘導對促紅細胞生成素抵抗，降低鐵的生物利用度，直接抑制骨髓中的紅系前體細胞，激活紅細胞凋亡和外周血細胞吞噬功能[18]。此外，RDW升高與腎功能進行性下降之間的強烈關聯也可能是判斷潛在貧血的一個指標[19-20]。

多項研究表明，PCT水平為膿毒癥患者并發AKI的獨立危險因素，提示其與膿毒癥并發AKI密切相關[20-23]。當然，本研究也提示PCT作為炎癥指標對AKI的發生有預測價值，說明膿毒癥相關AKI的發生與炎癥反應密切相關。因此，將ΔRDW與PCT結合可增強對膿毒癥并發AKI的預測效能。

本研究存在回顧性臨床研究不可避免的局限性，并由于回顧性數據的缺失和偏差而影響其結果。首先，納入的患者以外科危重癥占多數；其次，重癥患者治療過程中多個環節均存在AKI誘因，如腎毒性藥物和利尿劑應用、液體管理等因素。在收集基礎數據過程中，存在數據缺失等因素，故本次研究未能完全關注所有可能導致AKI的因素，這也是回顧性研究的局限性之一。由于重癥患者臨床用藥及藥物相互作用復雜，并且臨床一半以上的藥物經腎臟代謝，可能對腎功能造成影響甚至導致AKI，本研究僅列出重癥臨床常用的幾種腎毒性藥物，而未能對所有可能影響腎功能的藥物使用劑量、時間及相互作用進行分析，這也是本研究不夠嚴謹的地方。再者，RDW可能會受到營養狀況的影響，但本研究未檢查患者的血清鐵、葉酸和維生素B12水平等變量。今后有必要針對以上的局限性設計更大樣本量的臨床前瞻性研究，以進一步評估RDW及ΔRDW作為AKI和死亡率預測因子的作用。

綜上所述，檢測RDW和ΔRDW具有成本低廉、結果準確、可重復性高等優點。監測膿毒癥患者病程中RDW和ΔRDW，對于預測膿毒癥患者并發AKI具有較好的臨床應用價值。