熱毒寧注射液不良反應的Meta分析

王永靜 趙曉娟 吳瑕 孫倩 劉秀菊

摘要 目的：采用Meta分析的方法對熱毒寧注射液不良反應進行統計分析，評價其臨床安全性。方法：檢索國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD），以及PubMed、Cochrane Library、Web of Science，檢索公開發表的有關熱毒寧注射液的臨床隨機對照試驗，時間從建庫至2020年4月。由2名研究人員分別獨立檢索并根據納入及排除標準篩選文獻、提取信息、進行質量評價，采用RevMan 5.3統計軟件進行數據分析。同時對不同對照藥品、不同用藥天數、不同年齡人群的不良反應發生率進行分析。結果：最終符合納入標準的文獻共36篇（37項對照研究），總樣本量3 917例。Meta分析顯示，熱毒寧注射液不良反應發生率（3.50%）低于對照組（11.84%），差異有統計學意義（RR=0.31，95%CI為0.24～0.40， Z =9.07， P <0.000 01）。亞組分析顯示，在利巴韋林亞組（ P <0.000 01）、用藥天數≤5 d亞組（ P <0.000 1）和>5 d亞組（ P =0.000 5）以及兒童亞組（ P <0.000 01）中，熱毒寧注射液不良反應發生率均顯著低于對照組。與利巴韋林（ P <0.000 01）、炎琥寧（ P =0.01）、痰熱清（ P =0.02）、雙黃連（ P =0.001）、頭孢曲松（ P =0.01）比較，熱毒寧注射液有效率均顯著高于對照組。結論：熱毒寧注射液與利巴韋林比較，不良反應發生率低，療效好;與炎琥寧、痰熱清比較，有較好的臨床療效，但安全性方面沒有顯著優勢。

關鍵詞 熱毒寧注射液;中藥注射劑;清熱解毒;中成藥;不良反應;臨床安全性;Meta分析;隨機對照試驗

Meta-analysis of Adverse Reaction of Reduning Injection

WANG Yongjing，ZHAO Xiaojuan，WU Xia，SUN Qian，LIU Xiuju

（The Second Hosipital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

AbstractObjective： To evaluate the adverse reactions of Reduning Injection in clinical application and to analyze its clinical safety. Methods： The commonly used Chinese databases for computer retrieval were：China China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），and common English databases：PubMed，Cochrane Library，Web of Science.We searched for publicly published hot topics：the clinical randomized controlled trial of Reduning Injection，from the establishment of the database to April 2020.A total of 2 researchers independently searched and screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted information，and evaluated the quality.RevMan 5.3 software was used for statistical analysis.Meanwhile，the incidence of adverse reactions of different control drugs，different medication days，and different age groups was analyzed in subgroups. Results： In the end，a total of 36 papers（37 studies） met the inclusion criteria，with a total sample size of 3 917 cases.Meta-analysis showed that the incidence of adverse reactions of Reduning Injection（3.50%） was lower than that of the control group（11.84%）.The difference was statistically significant（RR=0.31，95%CI 0.24 to 0.40， Z =9.07， P <0.000 01）.Subgroup analysis showed that in the ribavirin subgroup（ P <0.000 01），the duration of treatment≤5 d subgroup（ P <0.000 1） and >5 d subgroup（ P =0.000 5），and the child subgroup（ P <0.000 01），the incidence of adverse reactions of Reduning Injection was significantly lower than that of the control group.The effectiveness analysis showed that，compared with ribavirin（ P <0.000 01），Yanhuning（ P =0.01），Tanreqing（ P =0.02），Shuanghuanglian（ P =0.001），ceftriaxone（ P =0.01），the effective rate of Reduning Injection was significantly higher than that of the control group. Conclusion： Compared with ribavirin，Reduning Injection has a lower incidence of clinical adverse reactions and better efficacy; compared with Yanhuning and Tanreqing，it has better clinical efficacy but no significant advantage in safety.

Keywords Reduning Injection; Chinese medicinal injections; Clearing heat and remove toxicity; Chinese patent medicine; Adverse reaction; Clinical safety; Meta-analysis; Randomized controlled trial

中圖分類號：R289.5;R242 文獻標識碼：A ?doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.018

熱毒寧注射液是國家二類中藥新藥，主要成分有青蒿、金銀花、梔子，作為抗菌、抗病毒中成藥具有清熱、解毒、疏風等作用[1]。臨床主要適應證為急性支氣管炎、上呼吸道感染及外感風寒所致的感冒。熱毒寧注射液屬于中藥注射劑，近年來在臨床中應用廣泛，與之相關的不良反應也越來越受到重視。熱毒寧注射液中含有一些可能成為過敏原的化學物質，如綠原酸、青蒿素和黃酮類等。有研究表明，這些物質經代謝后的產物也可能引發機體過敏或其他不良反應[2]。目前，熱毒寧注射液不良反應的報道多為綜述或個案報道，臨床研究也多為小樣本試驗，難以反映其不良反應發生的真實情況。本研究將熱毒寧注射液相關的臨床試驗進行整理，采用Meta分析進行歸納匯總，通過亞組分析進一步探討可能影響熱毒寧注射液不良反應出現的因素，為臨床安全合理用藥提供依據。

1資料與方法

1.1文獻檢索設置關鍵詞或主題詞為“熱毒寧”，檢索3個主要中文數據庫：國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD），設置關鍵詞為“reduning”檢索3個主要英文數據庫：PubMed、Cochrane Library和Web of Science數據庫，時間范圍從建庫至2020年4月，篩選有關熱毒寧注射液安全性的臨床研究。

1.2納入標準

1.2.1研究類型中、英文隨機對照試驗。

1.2.2研究對象臨床診斷為上呼吸道感染或急性支氣管炎患者，不限性別、年齡。

1.2.3干預措施觀察組單用熱毒寧注射液靜脈滴注治療，對照組為其他有效的針對性治療或常規治療。

1.2.4結局指標文獻中報告了各組不良反應發生率，或可用于計算不良反應發生率的數據，信息完整。

1.3排除標準1）重復發表的研究;2）不良反應受其他藥物干擾而無法明確歸屬的;3）試驗結果未明確說明，僅簡單描述為“無明顯嚴重不良反應”“無明顯不良反應”等，或2組不良反應發生率均為0的研究。

1.4診斷標準上呼吸道感染和急性支氣管炎符合《實用內科學》中的臨床診斷標準[3]。

1.5資料提取根據制定的納入排除標準由2名研究者獨立檢索相關文獻，制定統一信息提取表，分別對研究資料進行信息提取，內容包括：第一作者姓名、發表年份、期刊及文獻名稱;患者性別、年齡、主要適應證、干預措施、藥品用法用量及療程、2組受試者例數、2組不良反應發生的例數及癥狀等。

1.6統計學分析采用RevMan 5.3軟件對提取的數據進行分析，統計量用風險比（Risk Ratio，RR）及95%CI表示。一致性檢驗通過 Q 檢驗法進行（檢驗水準為α=0.10），結合 I 2統計量定量判斷異致性的大小。當時 P ≥0.10， I 2≤50%時，組內研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析;當 P <0.10， I 2>50%時，認為組內各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型，并進行亞組分析，探討異質性產生的原因。Meta分析結果的穩定性采用敏感性分析。發表偏倚采用漏斗圖檢驗。采用 Z 檢驗比較熱毒寧注射液組和對照組的不良反應發生率是否存在統計學差異。最終Meta分析結果用森林圖形式列出。

2結果

2.1文獻檢索結果共檢索到中英文文獻7 189篇，去除重復之后根據納入排除標準，對文獻進行篩選，最終納入36篇文獻（37項對照研究）進行Meta分析。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究表提取納入研究的基本信息，包括作者姓名、發表年份、疾病類型、藥品用法用量及療程、2組受試者例數、各組發生不良反應例數、不良反應的癥狀。最終納入統計的患者共3 917例，包括熱毒寧注射液組1 974例，對照組1 943例。納入研究的基本特征見表1。采用Cochrane系統評價手冊推薦的質量評價方法，用統一的質量評價表對納入的研究進行文獻質量評價。1）隨機化方法：評價為低風險的文獻有12篇，其中采用隨機數字表法的6篇，采用抽簽法的3篇，采用雙色球法的1篇，采用電腦軟件隨機抽簽法的2篇;1篇按患兒入院先后順序的方法評價為高風險，其余只寫隨機，未描述具體隨機的方法評價為不清楚。2）分配隱藏：評價為低風險的文獻有6篇，其中采用抽簽法的3篇，采用雙色球法的1篇，采用電腦軟件隨機抽簽法的2篇;評價為高風險的文獻有7篇，其中使用攤開的隨機分配表的6篇，按入院先后順序分配的1篇;其余因分配隱藏的方法未描述評價為不清楚。3）實施盲法：1篇采用單盲評價為低風險，其余未提及評價為不清楚。4）結果盲法：36篇均未實施盲法，評價為高風險。5）結果數據完整性：均評價為低風險，所有納入的文獻均完整報道了研究結果。6）選擇性報告：均評價為低風險，所有納入的文獻均為非選擇性的結果報告。7）其他偏倚：均評價為不清楚，所有納入的文獻均未明確標注基金資助來源。具體細節可見Meta分析所得偏倚評估風險表。見圖2。

2.3Meta分析結果

2.3.1不良反應發生率各項研究之間不存在異質性（ P =0.76， I 2=0%），固定效應模型Meta分析結果顯示，不良反應發生率熱毒寧注射液組（3.50%）低于對照組（11.84%），差異有統計學意義（RR=0.31，95%CI為0.24～0.40， P <0.05）。敏感性分析：手工排除4項質量較低的研究后[20，26，32，38]，比較之前結果未發生顯著變化，結果穩定性良好，結論可信。見圖3。

2.3.2不良反應發生率比較

2.3.2.1不同對照藥品比較根據對照藥品不同分為利巴韋林（29項）、痰熱清（2項）、炎琥寧（3項），剩余3項分別為3種不同的對照藥品，未進行Meta分析。Meta分析結果顯示，3個藥物均不存在異質性，故采用固定效應模型進行分析，3個藥物中熱毒寧注射液的不良反應發生率均低于對照組，其中利巴韋林結果差異有統計學意義（ P <0.01）。見表2。

2.3.2.2不同用藥天數比較按照用藥天數進行比較，其中28項研究用藥天數≤5 d，5項研究>5 d，其余4項研究未說明具體療程，未作分析。不同用藥天數均不存在異質性， 采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示2個亞組中熱毒寧不良反應的發生率均顯著低于對照組（均 P <0.05）。見表3。

2.3.2.3不同年齡人群比較按受試者年齡進行分組：兒童（<18歲）27項，成人（≥18歲）2項，其余8項研究的患者既有兒童又有成人未進行分析。其中成人各研究間存在異質性（ I 2>50%），故均采用隨機效應模型進行Meta分析。不同年齡人群中兒童熱毒寧注射液不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（ P <0.01）。見表4。

2.3.3藥物療效的分析比較根據對照藥品的不同，統計各組的總例數、有效例數，比較觀察組與不同對照措施的有效率，其中有2項研究未報道總有效率而被排除[4，14]。通過Meta分析 Z 檢驗進行統計學分析。結果顯示與不同的對照藥品比較，熱毒寧注射液組有效率均高于對照組，除與阿糖腺苷比較差異無統計學意義之外（ P >0.05），與其他對照藥品比較差異有統計學意義（ P <0.05）。見表5。

2.4發表偏倚圖形以RR值0.31為中心，大部分大樣本集中在右上側，整體分布呈不完全性對稱，提示存在一定程度的發表偏倚。見圖4。

3討論

3.1熱毒寧注射液安全性和有效性

本研究納入了36篇文獻（37項臨床對照研究），采用Meta分析的方法，對熱毒寧注射液不良反應發生率進行了綜合定量分析。熱毒寧注射液組不良反應發生率顯著 低于對照組，且大部分不良反應均在停藥后即可好轉，不需要特殊處理，表明熱毒寧注射液總體安全性較好。亞組分析結果表明熱毒寧與不同對照藥比較均有較好的安全性，且在較長的療程中相比于對照組依然有較好的安全性。這可能是由于熱毒寧注射液的不良反應主要為速發型不良反應，多發生在首次用藥60 min之內，而遲發型的不良反應較少[40-42]。相比于熱毒寧，利巴韋林可以在紅細胞內蓄積數周，長期應用可能導致溶血性貧血等較為嚴重的血液系統不良反應[43]。故預期療程較長的患者選擇熱毒寧注射液相比于利巴韋林更安全;不同年齡人群中，兒童熱毒寧注射液不良反應發生率顯著低于對照組，表明熱毒寧注射液相比于對照組應用于兒童患者有較好的安全性。熱毒寧注射液在呼吸內科及兒科應用廣泛[44]，本研究納入的37項臨床研究中有27項的研究對象為兒童，為熱毒寧在兒科的安全應用提供了理論依據。

本研究除統計了不良反應發生率之外還考察了熱毒寧注射液與不同對照藥品有效率的差異，使研究結果更為全面。其中與炎琥寧有效率的比較結果與高鐘麗等[45]的研究結果一致。表明熱毒寧注射液在用于上呼吸道感染或急性支氣管炎的治療時有較好的臨床療效。上呼吸道感染主要由病毒引起，急性支氣管炎主要由病毒及細菌引起，利巴韋林和阿糖腺苷為抗病毒藥，頭孢曲松為抗菌藥，而熱毒寧為清熱解毒類中成藥，現代藥理學研究顯示，熱毒寧的活性成分兼有抗病毒、抗細菌雙重作用，同時具有解熱、鎮痛、增強免疫力的作用，故有較好的臨床效果[44]。

3.2本研究的優勢及局限性

目前有關熱毒寧不良反應的報道多為個案報道、綜述或小樣本的臨床試驗，這些研究存在片面、主觀性強及樣本量小的問題。本研究納入了37項隨機對照試驗，采用Meta分析的方法進行匯總分析及評價，具有客觀性強、擴大樣本量、增大統計學效能的優勢[46]。與孫盼盼等[47]研究比較，本研究將熱毒寧與不同對照藥物的安全性和有效性進行了比較，為臨床用藥的選擇提供了參考。但本研究也存在一定的局限性：1）納入的研究中與雙黃連、阿糖腺苷、頭孢曲松比較的研究僅各有1篇文獻，可能存在樣本量少、檢驗效能不足的情況。2）通過文獻質量評價發現文獻質量普遍不高。正確的隨機化，充分地分配隱藏及盲法可以最大限度地避免選擇偏倚和混雜偏倚的產生，而本次納入的文獻中有24篇未詳細描述隨機序列產生的方法以及分配隱藏，有1篇按入院日期隨機。只有1篇研究采用了單盲，其余均未提及實施盲法。這些都可能導致偏倚的產生。3）陰性結果難以發表導致部分研究結果缺失。

綜上所述，熱毒寧注射液在臨床應用中總體安全性較好，有效率較高。與利巴韋林比較，臨床不良反應發生率低，療效好;與炎琥寧、痰熱清比較，有較好的臨床療效但安全性方面沒有顯著優勢。由于本研究受納入的文獻質量的限制，結論的準確性尚需證實，期待更多更高質量的大規模隨機、雙盲、多中心對照試驗。

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（2020-09-18收稿本文編輯：楊覺雄）

基金項目：河北省中醫藥管理局科研計劃項目（2021143）作者簡介：王永靜（1986.10—），女，碩士研究生，主管藥師，研究方向：抗感染藥學，E-mail：wangyongjing321@126.com通信作者：劉秀菊（1974.05—），女，碩士研究生，副主任藥師，研究方向：醫院藥學，E-mail：liuxiujv1@163.com