不同劑量咖啡酸片聯(lián)合重組人白細胞介素-11預防白血病化療所致血小板減少癥的效果

林 薇，朱海峰，李流嬌

（1.肇慶市第一人民醫(yī)院血液科；2.肇慶市第一人民醫(yī)院輸血科，廣東 肇慶 526000）

白血病是一種血液惡性腫瘤，會對患者健康造成嚴重的影響。近年來，隨著更多新型化療藥物在臨床醫(yī)學上的應用，白血病的治療取得了極大進步[1]。然而，由于化療期間常出現骨髓抑制或外周血小板減少，會明顯阻礙化療進度，雖然可以通過輸注血小板來預防出血，但這種方法易會產生自身抗體和過敏反應[2-3]。重組人白細胞介素-11（rhIL-11）是一種促血小板生長因子，能夠直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，促進體內血小板生成，其治療效果穩(wěn)定但較緩慢，存在部分限制臨床應用的條件[4-5]。咖啡酸能夠刺激巨核細胞成熟，能用于預防白血病患者化療后出現的血小板減少癥[6]。因此，本研究就咖啡酸片聯(lián)合rhIL-11預防白血病化療所致血小板減少癥的效果進行分析，以期為臨床提供參考，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2020年6月肇慶市第一人民醫(yī)院收治的120例白血病患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察1組、觀察2組和對照組，各40例。觀察1組患者中男性21例，女性19例；年齡13～22歲，平均年齡（16.82±3.32）歲；疾病類型：急性淋巴細胞白血病21例，急性髓系白血病19例。觀察2組患者中男性20例，女性20例；年齡14～21歲，平均年齡（16.57±3.84）歲；疾病類型：急性淋巴細胞白血病18例，急性髓系白血病22例。對照組患者中男性19例，女性21例；年齡14～24歲，平均年齡（17.73±3.07）歲；疾病類型：急性淋巴細胞白血病18例，急性髓系白血病22例，3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經肇慶市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或其法定監(jiān)護人均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2014年版）》[7]中白血病的診斷標準；②年齡12～65歲；③患者預估生存期在6個月以上。排除標準：①對本研究藥物過敏者；②患者存在急性感染和活動性出血及血栓病史；③患者存在脾功能亢進、自身免疫性疾病等可導致血小板減少；④合并心、肝、腎等嚴重內科疾病；⑤合并其他類型腫瘤；⑥有凝血功能障礙者。

1.2 治療方法 3組患者中急性淋巴細胞白血病采用中國兒童白血病協(xié)作組（CCLG）2008方案[8]治療，急性髓系白血病以大劑量阿糖胞苷（HD–AraC）為主的聯(lián)合方案治療。在首個化療周期后，對照組患者使用rhIL-11[齊魯制藥有限公司，國藥準字S20053046，規(guī)格：1 mg（800萬U）/支]5 mg/d皮下注射，連續(xù)治療7～14 d。觀察1組和2組患者在對照組的基礎上給予咖啡酸片（德州德藥制藥有限公司，國藥準字H37020537，規(guī)格：0.1 g/片），于第2輪化療開始前3 d開始口服咖啡酸片，觀察1組患者0.3 g/次，3次/d，持續(xù)到化療療程結束；觀察2組患者0.1 g/次，3次/d，持續(xù)到化療療程結束。3組患者出現嚴重不良反應時及時停用相關藥物，若連續(xù)2 d檢查小血板數均≥100×109/L或血小板絕對數升高50×109/L即刻停藥。3組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標 ①比較3組患者血小板減少癥發(fā)生率。參考《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識（2018版）》[9]，將血小板減少癥分為I～IV度，I度：（50～100）×109/L；II度：（30～50）×109/L；III度：（20～30）×109/L）；IV度：＜10×109/L。②比較3組患者治療前和治療后7 d、14 d的血小板、白細胞、粒細胞、血紅蛋白水平。于清晨采集患者空腹靜脈血2 mL，將血液樣本充分混合均勻后采用全自動血液細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準20162401617，型號：BC-2900）對血小板、白細胞、粒細胞和血紅蛋白進行檢測。③比較3組患者不良反應發(fā)生率。包括頭暈、頭痛、皮疹、發(fā)熱及乏力。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行數據處理，計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料以（x）表示，多組間比較行方差齊性檢驗，同組內比較采用配對樣本t檢驗，不同時點比較行重復測量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者血小板減少癥發(fā)生率比較 觀察1組、觀察2組患者血小板減少癥發(fā)生率和嚴重程度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組患者血小板減少癥發(fā)生率比較[例(%)]

2.2 3組患者治療前和治療后7 d、14 d血小板、白細胞、粒細胞、血紅蛋白水平比較 治療前，3組患者血小板、白細胞、粒細胞、血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后隨著時間推移，3組患者血小板、白細胞、粒細胞、血紅蛋白均呈下降趨勢，3組患者治療后7 d、14 d血小板、白細胞、粒細胞計數均低于治療前，但觀察1組、觀察2組顯著高于對照組，觀察1組顯著高于觀察2組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 3組患者治療前和治療后7 d、14 d血小板、白細胞、粒細胞、血紅蛋白水平比較（x）

2.3 3組患者不良反應發(fā)生情況比較 3組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 3組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

白血病作為一種惡性腫瘤，其臨床治療的主要方法是化療，但是多數腫瘤化療藥物除了清理患者體內的腫瘤細胞，也會損傷患者的正常細胞[10-11]。如抑制骨髓中的正常造血細胞，從而使白細胞和血小板的數量減少；如果骨髓抑制的程度過于嚴重，血小板計數始終不能升高甚至減少達到III-IV級，就會嚴重影響患者健康[12-13]。目前，對于化療后血小板減少癥的治療方式，有血小板懸液輸注、rhIL-11和重組血小板生成素的皮下注射等[14-15]。rhIL-11是非特異性的促血小板生長因子，可以促進巨核細胞和血小板生成，增加外周血小板數量，咖啡酸能夠刺激巨核細胞成熟，對血小板和白細胞的提升有一定的作用[16]。

本研究顯示，觀察1組和觀察2組患者治療后血小板減少癥發(fā)生率顯著低于對照組，治療后7 d、14 d觀察1組和觀察2組患者血小板、白細胞、粒細胞計數顯著高于對照組，觀察1組患者治療后7 d、14 d，血小板、白細胞、粒細胞計數顯著高于觀察2組。咖啡酸片主要成分是咖啡酸，作用機制包括抗氧化、抗細胞凋亡、收縮微血管、提高凝血因子，從而抑制纖溶而發(fā)揮止血作用，還能促進骨骨髓造血干細胞的恢復，減少血小板、白細胞、粒細胞的下降程度[17-18]，由于化療會增加血管的脆性、減少凝血因子，從而加大出血風險，而咖啡酸可通過增加血小板計數以降低出血風險[19]，因此具有較高的價值。

在治療過程中，3組均有患者出現頭暈、頭痛、發(fā)熱等不良反應，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，且均未影響正常治療，說明聯(lián)合咖啡酸片并未增加不良反應風險，且此前已有研究發(fā)現，咖啡酸片的使用并未明顯增加不良反應，安全性好[20]。

綜上，不同劑量咖啡酸片聯(lián)合rhIL-11預防化療后血小板減少癥的效果明顯，且在合理用藥范圍內其作用效果與咖啡酸劑量呈正相關。