基于貝葉斯的苯并(α)芘PBPK模型優化與健康風險評估應用

孟祥暉,王宏洋*,孫宇巍,張明慧,朱光燦3*,沈亞琴,柳慧芳

基于貝葉斯的苯并(α)芘PBPK模型優化與健康風險評估應用

孟祥暉1,2,王宏洋2*,孫宇巍2,張明慧2,朱光燦1,3*,沈亞琴2,柳慧芳2

(1.東南大學能源與環境學院,江蘇 南京 210096；2.中國環境科學研究院,環境基準與風險評估國家重點實驗室,北京 100012；3.東南大學,環境醫學工程教育部重點實驗室,江蘇 南京 210096)

應用基于生理的藥代動力學(PBPK)模型預測苯并(α)芘(BaP)暴露的人體內部劑量,基于貝葉斯的馬爾科夫鏈蒙特卡洛模擬(MCMC)方法對模型參數進行校準和優化,最后運用已優化的模型對BaP內暴露基準值進行推導.研究發現,基于貝葉斯的MCMC方法對模型后驗參數校準后,模型精度明顯提高,兩個數據集驗證結果顯示殘差平方和分別降低了72%和94%.PBPK模型以BaP和子代謝物3-羥基苯并(α)芘(3-OHBaP)的體內動力學過程為結構基礎,模擬BaP體內濃度分布大小為脂肪>腎臟>皮膚>緩慢灌注組織>快速灌注組織>靜脈血>肝臟;3-OHBaP體內濃度分布大小為腎臟>快速灌注組織>脂肪>肺>靜脈血>緩慢灌注組織>肝臟>皮膚.敏感性分析顯示,快速灌注組織-血分配系數對模型輸出影響最大,靈敏度系數超過了200%;排泄系數影響最小,只有腎小球過濾率KBR的靈敏度系數超過了1%.以美國國家環境保護局推薦的參考濃度2.0×10-6mg/m3為外暴露安全基準值,基于PBPK模型推導了職業暴露的BaP生物監測當量(BE),結果顯示BE值為0.405pmol/mol肌酐(尿液3-OHBaP平均濃度),為基于人體內暴露劑量水平進行定量健康風險評估奠定了基礎.

苯并(α)芘；貝葉斯統計；馬爾科夫鏈蒙特卡洛方法(MCMC)；基于生理的藥代動力學(PBPK)模型；3-OHBaP；生物監測當量

多環芳烴(PAHs)是環境中一類重要的持久性有機污染物,分布于自然界的各個角落[1].苯并(α)芘(BaP)作為PAHs中毒性最明確、致癌性最強的污染物受到了廣泛關注.研究表明BaP存在于烘烤食物、土壤、河湖沉積物和街道空氣等環境中,具有污染分布廣、持續時間長和危害作用大等特點[2–5].作為一種五環化合物,BaP體內代謝過程復雜,在多種酶作用下迅速轉化為多種代謝產物(羥基化物、醌類、環氧化物等)[6].其中3-羥基苯并(α)芘(3-OHBaP)是解毒反應的最終產物,相比較于其他代謝產物具有化學性質穩定和易檢測分析等優勢,所以尿液3- OHBaP被認為是一種反映BaP暴露情況的良好生物標志物[6–10].

依據現有報道,目前對BaP的健康風險評估一般是基于可接受的安全劑量標準和外暴露濃度[11–13].隨著3-OHBaP這種生物標志物的研究不斷深入,基于3-OHBaP內部劑量水平進行BaP健康風險評估或許是一種更為科學的方式.這種內暴露健康評估方法能夠反映不同途徑接觸污染物的綜合情況,摒棄了傳統方法中將多個途徑的風險簡單相加的方式[14].雖然已經有多個研究監測并分析了人群中尿液3-OHBaP含量,但依然存在著BaP內暴露基準值缺失等問題,導致難以定量評估BaP內暴露健康風險,所以BaP內暴露基準值對于風險評估和風險管理尤為重要.

基于生理的藥代動力學(PBPK)模型是預測化合物在生物體內劑量水平的數學模型,研究表明PBPK模型應用于內暴露健康風險評估具有一定的優勢[15-16].在BaP的人體PBPK模型研究中,存在著人體代謝動力學數據缺失和BaP物化參數誤差較大等缺陷,最終導致模型可靠性低[17].貝葉斯統計是一種基于概率分布分析未知參數不確定性的統計學方法,該方法是在已有的先驗信息基礎上,利用觀測數據估計未知參數的后驗概率分布[18].在多參數的貝葉斯模型中,通常利用馬爾科夫鏈蒙特卡洛(MCMC)方法進行高維度的數值積分運算.已有研究運用基于貝葉斯的MCMC方法估計PBPK模型參數后驗概率分布,模型驗證結果表明該方法是一種可靠的模型校準和不確定性分析方法[19-20].

本文使用基于貝葉斯的MCMC方法對BaP和3-OHBaP 的人體PBPK模型參數進行了校準,分析討論了優化后模型的準確性和BaP與3-OHBaP在人體內的動力學過程;并在PBPK模型基礎上,推導了BaP職業暴露內暴露基準值,即人體生物監測當量,為基于內暴露的BaP定量健康風險評估提供了支撐.

1 材料與方法

1.1 PBPK模型結構和參數

圖1 BaP和代謝產物3-OHBaP的PBPK模型結構

PBPK模型以生理學、生物化學和解剖學為基礎,基于質量守恒定律模擬化合物在生物體內的吸收、分布、代謝和排泄等生理過程,并預測生物體內部組織劑量.在人體內暴露劑量難以檢測的情況下,該模型已廣泛應用于污染物的藥代動力學和健康風險評估研究[15,21].BaP是一種復雜大分子化合物,進入人體內迅速代謝轉化為其他產物,所以本文考慮了BaP生物標志物3-OHBaP的子模型.如圖1, BaP與3-OHBaP的PBPK模型結構由肺部(Lung)、脂肪(Adipose Tissue)、皮膚(Skin)、腎臟(Kidney)、快速灌注組織(Richly Perfused Tissue)、緩慢灌注組織(Slowly Perfused Tissue)、肝臟(Liver)、靜脈血(Venous Blood)和動脈血(Arterial Blood)等九個房室構成.模型各個腔室由血液循環聯系,依據質量平衡關系建立常微分方程組對各個房室的BaP和3- OHBaP濃度進行求解,最終獲得濃度-時間曲線.其中,模型參數的初始值是依據已發表文獻:生理參數是以體重為70kg的成年人為標準,借鑒Brown等[22]的成年人房室體積和血流量推薦值;物化參數涉及BaP和3-OHBaP在不同房室的分配系數和血-氣分配系數等;代謝參數依據最新人體肝臟微粒體代謝動力學的體外實驗數據[23];排泄系數考慮了3- OHBaP的肝腸循環,即排泄過程中腸道對3-OHBaP的重吸收,該過程對3-OHBaP經膽汁和腸道的糞便排泄有一定影響[24].

1.2 貝葉斯統計與MCMC方法

表1 PBPK模型參數先驗值

注:a 括號中是Levenberg-Marquarelt算法和Barbeau等[26]的數據集對模型進行初步擬合的先驗值; b取均值.

1.3 敏感性分析

對模型的后驗參數進行敏感性分析,確定模型中對特定模型輸出較為敏感的參數.歸一化靈敏度系數(NSC)使用下列公式計算[27]:

式中:是模型輸出值;Δ是參數變化1%時模型輸出的變化量;是目標參數;Δ代表參數1%的變化量.歸一靈敏度系數的相對影響大小分類標準為低影響:|NSC|<20%;中影響:20%￡|NSC|<50%;高影響: |NSC|>50%[19].

1.4 生物監測當量

傳統人體健康風險評估一般是基于污染物外暴露濃度,最近研究表明生物監測結果可以反映污染物多途徑吸收、實際生物學接觸和混合物暴露情況等[14].人體生物監測是對生物樣本中的生物標志物進行檢測,生物樣本包括血液、尿液或其他介質,最終結果可以表征人體污染物內暴露情況.Pletz 等[28]提出基于可接受的外暴露基準值(如每日可接受攝入量TDI、參考劑量RfD、參考濃度RfC等)估計人體內暴露基準值的方法,將該基準值定義為生物監測當量(BE).PBPK模型可以實現從外暴露安全基準值到BE的轉化,將外暴露基準值作為模型輸入,基于PBPK模型估算污染物或代謝物的內部劑量基準值,即為目標物質的BE值.在BE推導過程需要解決3個科學問題:1.可靠的外暴露基準值;2.合適的生物標志物;3.可靠的PBPK 模型.由于檢測技術的限制,3-OHBaP的檢出限較高,所以BaP的人體生物監測研究主要集中在職業暴露領域[8],但BE基準值的缺失導致無法基于生物監測結果對職業人群內暴露健康風險進行定量估算.

美國國家環境保護局關于BaP的外暴露安全基準值具有可靠的數據資料[13],結合已有的其他物質BE推導方法理論和3-OHBaP研究現狀[8,28-29],本文基于優化后的PBPK模型推導BaP職業暴露BE值.對于致癌效應,一般認為大于零的所有劑量都有可能產生致癌風險,即零閾量[30].所以本文首先推導BaP非致癌效應BE基準值,以BaP非致癌效應的參考濃度2.0×10-6mg/m3作為外暴露基準濃度[13],將一周作為一個工作周期,工作日每天工作8h,基于PBPK模型估算尿液中3-OHBaP濃度[31].該方法遵循了Hays等[32]提出的推導原則,將一周內尿液中的3-OHBaP平均濃度作為BaP職業暴露BE基準值.

2 結果與討論

2.1 模型驗證與敏感性分析

綜上,該研究基于貝葉斯和MCMC方法對模型參數進行了校準,優化后的模型精度明顯提高.該方法所得到的后驗參數概率分布95%置信區間比先驗分布區間更小,降低了參數的不確定性.

表2 MCMC模擬參數先驗概率分布和后驗概率分布的中位值(2.5%,97.5%)

續表2

2.1.2 模型敏感性分析 敏感性分析以BaP和3-OHBaP的靜脈血濃度作為模型輸出,依據公式(1)計算模型優化后各參數的歸一化靈敏度系數.根據計算結果,選取歸一化靈敏度系數大于1%的參數見圖3.其中組織-血分配系數對模型具有較高的影響,特別是BaP快速灌注組織-血分配系數AT和BaP緩慢灌注組織-血分配系數PST.圖3(a)和(b)顯示AT的靈敏度系數最高,均超過了200%;ST的靈敏度系數也分別達到了104%和87%.這說明各個房室的吸收和分配作用顯著影響了BaP和3-OHBaP在靜脈血中的濃度,而快速灌注組織和緩慢灌注組織的影響最大.

另外,敏感性分析結果顯示代謝參數的靈敏度系數大多數在20%～50%,對模型輸出具有一定影響,這與Deng等[24]的結果類似.相比較對BaP靜脈血濃度的影響,M和MAX代謝參數對3-OHBaP靜脈血濃度的影響更高,靈敏度系數達到了30%;由于BaP在肝臟代謝轉化為3-OHBaP,轉化分數會顯著影響3-OHBaP靜脈血濃度,靈敏度系數高達100%.人體模型和大鼠模型的敏感性分析結果也有一定差異,研究表明大鼠PBPK模型的代謝參數對模型的影響最高[36],這與本研究的人體模型結果有所不同,推測是大鼠和人類的代謝動力學差異導致的.

相對于吸收和代謝過程,排泄參數對BaP和3-OHBaP的靜脈血濃度影響不顯著.在影響3-OHBaP靜脈血濃度的參數中,只有腎小球過濾率BR的靈敏度系數超過了1%,達到22%.綜上,敏感性分析結果顯示各個房室的分配系數影響比代謝參數更高,排泄參數影響很低,這與Ortiz等[17]報道的PBPK模型敏感性分析結果具有差異,原因是該文獻的敏感性分析是將尿液3-OHBaP作為模型輸出值.

2.2 BaP與3-OHBaP體內動力學分析

2.2.1 BaP體內動力學分析 圖4(a)顯示了24h連續暴露0.1mg/m3BaP之后,人體內BaP濃度隨時間的變化情況.由于肺部作為BaP吸入暴露的第一房室,前24h內呈現持續高濃度的狀態,所以BaP在房室的濃度大小排序也未考慮肺部.停止暴露后,第25h肺部BaP濃度急劇下降至0.456pmol/L,這與污染物吸入暴露的血液循環有關: BaP首先在肺部歷經動、靜脈血的交換,然后通過血液循環達到其他房室進行吸收、分配和代謝等動力學過程.其他房室BaP濃度在第26h也開始下降,35h之后下降至極小值.

如圖4(a),BaP在房室中的濃度大小:脂肪>腎臟>皮膚>緩慢灌注組織>快速灌注組織>靜脈血>肝臟.比較模型后驗參數的中位值,BaP的脂肪-血分配系數最高(AT中值為17.73),這是脂肪中BaP濃度最高的主要原因.Péry等[37]的大鼠PBPK模型解釋了BaP在大鼠脂肪和血液中的分配及擴散過程,其他研究也表明BaP具有高親脂性,易在生物體脂肪中富集[38].雖然肝臟-血分配系數比緩慢灌注組織-血分配系數高2倍以上,但結果顯示肝臟的BaP濃度比緩慢灌注組織中低得多,這是由于BaP主要在肝臟進行代謝.Crowell等[39]對小鼠、大鼠和女性的肝臟微粒體對BaP的體外代謝過程進行了實驗,計算了MAX和M等代謝動力學參數,表明肝臟是BaP主要的代謝器官,其他大鼠動力學研究也證明了這個結論[36].針對其他的代謝器官,雖然Payan等[40]的大鼠[14C]-BaP暴露實驗顯示BaP在皮膚存在微弱的代謝和轉化過程,但具體代謝轉化機制尚未闡明.

2.2.2 3-OHBaP體內動力學分析 如圖4(b),3- OHBaP在體內的濃度上升和下降過程都比BaP緩慢,停留時間較長,每個房室的3-OHBaP濃度均小于BaP濃度,這是由于BaP在體內的代謝過程復雜,3-OHBaP僅僅是BaP氧化產生的代謝物之一[6],在人體內還存在多種BaP代謝物.3-OHBaP在體內動力學的緩慢現象與生物監測中職業工人尿液3- OHBaP的延遲排泄結果相吻合[26].

3-OHBaP在各個房室中的濃度大小:腎臟>快速灌注組織>脂肪>肺>靜脈血>緩慢灌注組織>肝臟>皮膚(圖4b).本研究發現,與BaP的體內動力學不同, 3-OHBaP在腎臟的濃度最高.比較3-OHBaP尿液排泄和糞便排泄的后驗參數分布,腎小球過濾率中位值為1.54,比膽汁排泄率和糞便排泄率中位值高1～2個數量級,這說明3-OHBaP的排泄過程中經尿液的排泄途徑占主要,可能直接導致了腎臟中3-OHBaP的濃度最高.另一方面,雖然肝臟對BaP具有高度代謝作用[36,39],但模型模擬結果顯示肝臟的3-OHBaP濃度處于較低的水平.本研究發現3-OHBaP肝臟組織-血分配系數的后驗分布為0.34(0.11,0.69),相比較于其他組織-血分配系數低1個數量級,這可能是導致3-OHBaP在肝臟中濃度較低的原因.

2.3 尿液排泄與生物監測當量

隨著檢測技術不斷提高,已有較多研究監測職業人群尿液中3-OHBaP濃度來評價接觸BaP的情況,并使用尿液肌酐校正水平來進行表征.Lutier等[41]對6名冶金工人的尿液樣本中3-OHBaP濃度進行了監測,研究表明尿液3-OHBaP濃度為0.05～ 0.33nmol/mol肌酐.相比較于冶金工人,常年接觸燒烤的人群尿液3-OHBaP濃度更高,達到了0.98～ 2.67nmol/mol肌酐[10].經過對職業工人尿液中3- OHBaP與環境BaP濃度的關系進行定量分析,結果發現大體呈現線性相關性[34].綜上,雖然有較多研究對職業工人尿液中3-OHBaP的濃度進行了監測,但僅僅是對劑量水平、排泄特征等進行定性分析,并未根據監測結果對人群接觸BaP的內暴露健康風險進行定量估算.

圖5 尿液中3-OHBaP濃度-時間曲線

本研究將BaP非致癌效應的參考濃度2.0× 10-6mg/m3作為安全基準值,以職業工人連續5d吸入暴露8h作為暴露場景,基于PBPK模型模擬一周內尿液中3-OHBaP的排泄濃度(圖5).研究發現,尿液3-OHBaP峰值出現在當日停止暴露后的6～8h,具有一定的延遲排泄現象;在一周的暴露周期內,最后兩天3-OHBaP尿液排泄濃度的峰值最高.Lutier等[41]的生物監測研究也表明3-OHBaP的尿液排泄具有延遲現象,采樣應在輪班后第2d早上進行.在大鼠的BaP代謝動力學研究中發現3-OHBaP在腎臟有所累積,或許可以解釋這種延遲排泄現象[42].依據Boogaard等[43]報道的甲苯BE值推導方法,將一周內尿液3-OHBaP的平均濃度0.405pmol/mol肌酐作為BaP的職業暴露非致癌效應BE值(圖5虛線).若職業人群生物監測中3-OHBaP的尿液平均濃度高于該BE值時,則暴露人群可能存在BaP非致癌風險,但基于人體內部劑量的非致癌風險定量估算方法還需要進一步探索.

3 結論

3.1 基于貝葉斯的MCMC方法對BaP和3-OHBaP人體PBPK模型中的多參數進行了同步優化,兩個數據集驗證結果顯示殘差平方和降低了72%和94%,后驗參數分布的置信區間相比先驗參數分布有所減小.

3.2 對PBPK模型模擬的BaP和3-OHBaP靜脈血濃度影響最大的是BaP快速灌注組織-血分配系數,超過了200%.其他組織-血分配系數的歸一化靈敏度系數也處于較高水平.大部分代謝參數的靈敏度系數為20%～50%,但3-OHBaP轉化分數對3- OHBaP靜脈血濃度的影響較高,靈敏度系數高達100%.排泄系數對BaP和3-OHBaP靜脈血濃度輸出影響較低.

3.3 BaP在房室的濃度大小為:脂肪>腎臟>皮膚>緩慢灌注組織>快速灌注組織>靜脈血>肝臟,脂肪中BaP濃度比其他組織器官高一倍以上.3-OHBaP在房室的濃度大小為:腎臟>快速灌注組織>脂肪>肺>靜脈血>緩慢灌注組織>肝臟>皮膚,3-OHBaP在各個房室中濃度上升和下降過程都更緩慢,其在腎臟的濃度最高,在肝臟的濃度處于較低水平.

3.4 以BaP非致癌效應的參考濃度作為外暴露安全基準值,將一個周期內尿液3-OHBaP平均濃度作為生物監測終點,推導出BaP職業暴露BE值為0.405pmol/mol肌酐,在一個工作周期內的3-OHBaP尿液平均濃度高于該值則可能存在非致癌風險.

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Optimization of benzo (α) pyrene PBPK model based on bayes and its application in health risk assessment.

MENG Xiang-hui1,2, WANG Hong-yang2*, SUN Yu-wei2, ZHANG Ming-hui2, ZHU Guang-can1,3*, SHEN Ya-qin2, LIU Hui-fang2

(1.Southeast University School of Energy and Environment, Nanjing 210096, China；2.State Key Laboratory of Environment Criteria and Risk Assessment, Chinese Research Academy of Environmental Sciences, Beijing 100012, China；3.Key Laboratory of Environmental Medical Engineering, Ministry of Education, Southeast University, Nanjing 210096, China)., 2022,42(5)：2370～2378

The physiologically based pharmacokinetic(PBPK) model was used to predict the human internal dose of benzo(α)pyrene(BaP) exposure. The parameters of the model were optimized based on bayes statistics and Markov Chain Monte Carlo simulation (MCMC), and the optimized model was adopted to derive the reference value regarding the internal dose of BaP. It was found that the accuracy of the model was significantly improved after calibrating the posterior parameters by Monte Carlo simulation, and thevalidation results of two datasets showed that the sums of squared residuals were reduced by 72% and 94%. The PBPK model was based on the pharmacokinetic of BaP and its metabolite 3-hydroxybenzo(α)pyrene(3-OHBaP). The internal concentration distribution of BaP followed the order of fat>kidney>skin>slowly perfused tissue>richly perfused tissue>venous blood>liver, while that of 3-OHBaP was in the order of kidney>richly perfused tissue>fat>lung >venous blood >slowly perfused tissue> liver>skin. Besides, the sensitivity analysis indicated that the rich perfused tissue-blood distribution coefficients showed the strongest influence on the model output, which sensitivity coefficient exceeded 200%. While the coefficients related to excretion showed the weakest influence, and only sensitivity coefficient of glomerular filtration rate KBRexceeded 1%. According to the reference concentration 2.0×10-6mg/m3recommended by U.S. Environmental Protection Agency, the biomonitoring equivalent of BaP was derived based on the optimized PBPK model. The results showed that the reference value for the occupational populations was 0.405pmol/mol creatinine (i.e., the mean concentration of 3-OHBaP in urine), which lays a foundation for the quantitative health risk assessment based on the human internal dose.

benzo(α)pyrene；bayes statistics；Markov Chain Monte Carlo(MCMC)；physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model；3-OHBaP；biomonitoring equivalents

X592

A

1000-6923(2022)05-2370-09

孟祥暉(1997-),男,四川綿陽人,碩士研究生,研究方向為PBPK模型和環境人體健康.發表論文1篇.

2021-09-26

國家重點研發計劃項目(2021YFE0106600)

* 責任作者, 高級工程師, wanghongyang_why@126.com; 教授, gc-zhu @seu.edu.cn