131I治療Graves甲亢伴中性粒細胞減少的療效分析

姚曉波，肖林林，卞岍雨，羅玲玲，張 然，夏俊勇，葉山東

Graves甲亢(以下稱甲亢)是一種常見的自身免疫性內分泌系統疾病[1]。中性粒細胞減少(以下稱粒細胞減少)為甲亢常見并發癥[2]，也是抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)治療的常見不良反應[3]，粒細胞減少可引發感染，導致膿毒血癥，甚至誘發甲亢危象等嚴重后果。131I治療甲亢伴有粒細胞減少既往已有報道[4]，然而甲亢自身致粒細胞減少和ATD治療后粒細胞減少的甲亢患者的臨床特點、131I治療的效果及對粒系造血的影響研究較少。

該文回顧性分析甲亢自身致粒細胞減少和ATD治療后粒細胞減少的甲亢患者的臨床特點、131I治療甲亢的近期療效及治療后粒細胞計數的變化情況，并進一步探討131I產生的電離輻射對粒系造血的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2018年1月—2019年10月首次在安徽省立醫院行131I治療的甲亢患者144例，男22例，女122例，年齡16～79(42.28±14.75)歲，病程1月—30年，隨訪時間6～20月。其中伴有粒細胞減少的甲亢患者94例，根據病因分為HT組和ATD組；HT組為42例甲亢自身致粒細胞減少患者，包括26例未使用ATD的患者和16例停用ATD 6月以上患者；ATD組為52例ATD治療后粒細胞減少患者，停用ATD時間為(18.56±14.08)d。對照組為50例粒細胞計數正常的甲亢患者，其平均年齡、甲狀腺質量、性別比與伴有粒細胞減少的患者類似。收集患者的一般臨床資料和131I治療后的隨訪資料。所有患者均符合甲亢診斷標準和131I治療適應證，排除自主功能性甲狀腺結節、碘甲亢等其他病因所致甲狀腺功能亢進癥，剔除因合并巨大甲狀腺腫(質量>90 g)需分次131I治療的患者及失訪者。 甲亢自身致粒細胞減少患者的診斷已排除先天性粒細胞減少癥、慢性特發性粒細胞減少癥、急性白血病、再生障礙性貧血、藥物性粒細胞減少癥和其他導致粒細胞減少的自身免疫性疾病等病因。

1.3 治療方法治療前停用影響甲狀腺攝131I功能的食物至少2周，停用甲巰咪唑至少4 d、丙硫氧嘧啶2周以上。完善血、尿、糞常規，肝腎功能，血電解質，血甲狀腺激素水平和相關抗體，甲狀腺攝131I率、核素顯像和彩色多普勒超聲等檢查，全面評估病情并排除治療禁忌證后，采用個體化劑量方案計算131I治療活度[5]，每克甲狀腺組織的131I計劃用量為2.59～4.44 MBq，并根據患者甲狀腺大小和質地、年齡、病程和使用抗甲狀腺藥物及并發癥等情況做出調整。治療前告知患者注意事項并簽署治療知情同意書，空腹給予131I溶液一次性口服，囑其2 h后方可進食。伴有粒細胞減少的患者根據病情給予利可君等升白細胞藥物治療，治療后2～4周復查血液常規、肝功能及甲狀腺激素水平等，后期復診時間根據病情確定。

1.4 療效評價131I治療甲亢的療效分為[5]：完全緩解、部分緩解、甲狀腺功能減退(甲減)、無效和復發，均以一次131I治療的效果判斷。其中完全緩解和甲減均評價為甲亢治愈，部分緩解、無效和復發均評價為甲亢未愈。

2 結果

2.1 HT組和ATD組血液系統異常情況HT組和ATD組輕度(≥1×109/L)、中度(0.5×109/L～1.0×109/L)、重度(<0.5×109/L)粒細胞減少的比例分別為80.95%(34/42)、19.05%(8/42)、0%(0/42)和88.46%(46/52)、7.69%(4/52)、3.85%(2/52)，均以輕度粒細胞減少更常見。見圖1A。

HT組和ATD組患者均伴有不同程度的白細胞、紅細胞和血小板減少，其發生率分別為64.29%(27/42)、28.57%(12/42)、30.95%(13/42)和40.38%(21/52)、5.77%(3/52)、11.54%(6/52)。與HT組比較，ATD組白細胞、紅細胞和血小板減少的發生率均較低(P<0.05)。見圖1B。

圖1 HT組和ATD組血液系統異常情況A：HT組和ATD組輕、中、重度粒細胞減少患者所占百分比；B：HT組和ATD組伴白細胞、紅細胞和血小板減少情況；與HT組比較：*P<0.05

2.2 三組甲亢患者的臨床資料和131I治療效果三組患者均以中青年女性為主，三組間年齡、性別比、甲狀腺質量、131I劑量、每克組織131I劑量及最高攝131I率的差異無統計學意義。甲亢患者FT3、FT4常超出檢測上限，根據檢測值將FT3、FT4分為輕中度增高(FT3≤20 pmol/L、FT4≤60 pmol/L)和重度增高(FT3>20 pmol/L、FT4>60 pmol/L)。與對照組比較，HT組和ATD組FT3、FT4輕中度增高患者比例均較低，FT3、FT4重度增高患者比例均較高；ATD組與對照組的差異有統計學意義(P<0.05)，HT組與ATD組、對照組的差異均無統計學意義。三組甲亢治愈率的差異無統計學意義。見表1。

表1 三組患者的臨床資料和131I治療效果

2.3 三組患者131I治療后粒細胞計數變化HT組、ATD組和對照組131I治療后2～4周粒細胞計數均較治療前增高(P<0.05)。見圖2。HT組和ATD組粒細胞基線值、131I治療后2～4周計數的差異均無統計學意義。兩組患者131I治療后2～4周粒細胞減少的總治愈率(粒細胞恢復率)為74.47%(70/94)，HT組和ATD組粒細胞恢復率分別為61.90%(26/42)、84.62%(44/52)，ATD組恢復率較高(P<0.05)。

圖2 三組患者131I治療后2～4周粒細胞計數變化情況與治療前基線值比較：*P<0.05

3 討論

甲亢患者常出現粒細胞減少，其發生機制尚未完全闡明，可能為粒細胞循環時間減少、抗粒細胞抗體的免疫破壞等所致[2]。ATD治療后出現粒細胞減少可能是由甲亢本身及ATD的不良反應雙重影響所致[6]。本研究中兩組伴有粒細胞減少的甲亢患者均以粒細胞輕度減少更常見，中、重度減少較少見，與以往的報道[3]一致。

甲亢可同時伴多個血常規指標異常，其原因與甲亢引起的骨髓造血細胞生成減少、血細胞破壞增多、無效的紅細胞生成和鐵利用障礙等有關[7-8]。有研究[9]報道甲亢合并白細胞減少最為多見，其次為貧血，合并血小板減少較少見。本研究中HT組和ATD組均以白細胞減少較常見，紅細胞和血小板減少較少見，與上述研究結果類似；但ATD組紅細胞、白細胞和血小板減少的發生率較低(P<0.05)，其原因可能與ATD治療后甲狀腺激素水平出現不同程度降低有關。有研究[10-11]表明，甲亢患者出現血液系統并發癥與甲亢的嚴重程度有關，ATD治療后甲狀腺激素水平可出現不同程度的下降，隨著甲亢病情減輕，紅細胞、白細胞、血小板計數可迅速改善甚至恢復正常，僅少數患者可能會出現ATD的不良反應而加劇上述血液系統異常。

131I治療是目前甲亢的首選治療方法之一，一次治愈率達70%以上[12]，且適用于伴有粒細胞減少等血液系統異常的甲亢治療。本研究中，伴有粒細胞減少的兩組患者均以中青年女性多見，符合甲亢的疾病特點。HT組、ATD組和對照組間臨床資料及甲亢治愈率的差異均無統計學意義，表明甲亢自身致粒細胞減少和ATD治療后出現粒細胞減少的甲亢患者131I治療效果均與普通甲亢患者近似。與對照組比較，HT組和ATD組FT3、FT4重度增高患者比例均較高，表明甲狀腺激素水平較高的甲亢患者可能更易出現粒細胞減少，與Aggarwal et al[2]的研究結果一致。三組患者甲亢治愈率均高達80%以上，可能與本研究使用的131I劑量較大且剔除了合并巨大甲狀腺腫(質量 >90 g)的患者有關。

造血組織對電離輻射比較敏感，輻射損傷后可影響機體的造血功能[13]。觀察131I治療后粒細胞計數的變化，可了解131I產生的電離輻射對甲亢患者粒系造血的影響，具有較重要的臨床意義。然而，本研究結果顯示三組甲亢患者131I治療后2～4周粒細胞計數均未下降，其原因為造血系統輻射損傷與輻射劑量關系密切，人體接受的輻射劑量需達50 cGy以上才可能出現造血系統功能變化和血常規指標異常[14]，而本研究中最大的131I治療劑量僅555 MBq，骨髓相應的吸收劑量約19.4 cGy(131I治療甲亢的骨髓吸收劑量為0.035 cGy/MBq[15])，尚不足以影響機體造血功能。

本研究中，三組甲亢患者在131I治療后2～4周粒細胞計數均明顯增高，其原因為治療后隨著甲亢病情的減輕，其導致粒細胞減低的效應逐漸減弱，粒細胞逐漸上升；此外，采用利可君等升白細胞藥治療可能對伴有粒細胞減低患者的粒細胞恢復起到一定的作用。盡管HT組和ATD組患者粒細胞基線值、131I治療后2～4周計數的差異均無統計學意義，但ATD組131I治療后2～4周粒細胞計數較高，且ATD組粒細胞恢復率較高(P<0.05)，其原因考慮為：ATD組患者出現粒細胞減少主要為ATD的不良反應所致，在停用ATD后粒細胞計數即可逐漸恢復；而HT組患者粒細胞減少為甲亢本身所致，131I治療后2～4周尚處于起效階段[5]，多數患者甲亢未能緩解，所以其粒細胞計數亦恢復較慢。因此，規范化的131I治療甲亢不會造成明顯的造血系統輻射損傷，亦不會導致患者粒細胞計數進一步降低。