迷走神經刺激術在腦卒中康復領域的臨床應用與機制研究進展

據統計，腦卒中已成為導致我國國民死亡、殘疾的首要原因，且超70%患者遺留不同類型、程度的功能障礙

。盡管康復技術不斷進步，如何快速高效地恢復患者功能障礙依然是腦卒中康復領域的難題。迷走神經刺激術(Vagus Nerve Stimulation，VNS)作為一項經典的神經調控技術，既往主要用于難治性癲癇、疼痛與抑郁癥等

。近年來，許多研究提示VNS可能也適用于腦卒中康復

。本文對VNS對腦卒中后多種功能障礙的臨床應用、可能的作用機制、優勢及不足之處進行綜述，旨為腦卒中康復治療提供新思路。

4）滿足《水文巡測規范》（SL195-2015）4.2.4條 a要求，水位流量關系經單值化處理后水位流量關系線呈單一線，流量定線達到本標準規定的允許誤差，故該站流量可實行巡測。

1 VNS在腦卒中康復領域的臨床應用

1.1 VNS在腦卒中后運動障礙中的應用 90%的腦卒中患者存在運動障礙，主要表現為不同程度肌力下降、肌張力異常及關節活動范圍受限等

。運動障礙不僅對腦卒中患者的步行能力、獨立生活能力有著重要影響，也是影響腦卒中患者整體恢復和功能獨立的關鍵因素

。近年來，越來越多的臨床研究提示，VNS有助于腦卒中后運動功能恢復。

Dawson等

將21例腦卒中患者隨機分為2組，對照組患者接受常規康復治療，治療組患者在此基礎上加用VNS，與對照組相比，治療組患者Fugl-Meyer上肢運動功能評定量表(Fugl-Meyer Assessment Upper Extremity Scale,FMA-UE)評分有顯著提高。隨后，Dawson等

對對照組患者進行6周的VNS，并隨訪1年，結果顯示2組患者FMA-UE評分平均增加了9.2分，提示VNS可能還具有“長時程效應”。Kimberley等

招募17例腦卒中患者隨機分為對照組與治療組，對照組患者接受常規康復治療，治療組患者在此基礎上加用VNS，治療組和對照組的治療有效率分別為88%和33%。

分析師預測、投資機會與投資強度..................................................................................................................馮戈堅 張曉倩 王建瓊（41）

1.1 研究對象 本研究選取青島市某三甲醫院規范化培訓護士162名作為研究對象。納入標準為2016年醫學院校畢業入院工作、完成2年規范化培訓的本科學歷護士。其中，男33名、女129名，年齡(25.04±1.18)歲。

近年來，非侵入性VNS逐漸進入臨床試驗。Capone等

將14例慢性腦卒中患者隨機分為2組，對照組患者接受常規機器人訓練，治療組患者在此基礎上加用經皮左耳VNS，治療組患者上肢運動功能顯著提高。Redgrave等

招募13名亞急性腦卒中患者進行左耳VNS聯合康復訓練，結果表明FMA-UE評分平均增加17.1分，患者肢體功能改善。最近，Wu等

將21例亞急性腦卒中伴上肢運動功能障礙患者隨機分為2組，對照組予以常規康復訓練，試驗組在此基礎上行經點狀電極刺激左側耳甲，2組患者的FMA-UE均有改善，試驗組改善更明顯。

2.3 增強神經突觸可塑性 VNS增強神經突觸可塑性是卒中后功能恢復的主要機制。刺激頸部迷走神經可以通過迷走神經傳入纖維激活腦干孤束核，進一步激活基底核和藍斑神經元，這些神經元在整個大腦皮層釋放神經遞質，如乙酰膽堿和去甲腎上腺素；同時，VNS還增加了腦源性神經營養因子和堿性成纖維細胞生長因子水平，共同增強神經突觸可塑性，促進大腦網絡重組和神經再生

。卒中后吞咽障礙的研究提出，一方面刺激頸部迷走神經可以促進神經突觸連接，增強食管運動誘發電位，誘發吞咽

；另一方面考慮到迷走神經解剖特點，即從上神經節至腹腔，可分為咽支、喉上神經、喉返神經等，其中咽支支配咽與軟腭的肌群；喉上神經外支支配咽縮肌和環甲肌；喉返神經支配內喉肌，推測經頸迷走神經刺激也可直接下傳至吞咽相關肌群誘導吞咽。

2.1 抗炎效應 腦卒中后可引起廣泛的神經炎癥反應。VNS通過激活膽堿能抗炎通路抑制炎癥反應，起到神經保護的作用。研究顯示，迷走神經通過激活小膠質細胞的α7煙堿型乙酰膽堿受體釋放乙酰膽堿，還上調缺血半影區過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達，下調促炎基因，抑制促炎介質(如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β)的產生，抑制免疫細胞活化，從而減小腦缺血梗死范圍，減輕神經元損傷，促進卒中后的功能恢復

。Ay等

對腦梗塞的大鼠進行非侵入性VNS和偽刺激，與對照組相比，VNS組大鼠的孤束核激活作用增強，激活的小膠質細胞數和炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子-α)的細胞數均明顯減少，再次證實了VNS的抗炎效應。

目前迷走神經刺激改善卒中后吞咽障礙的臨床研究甚少。一項個案報道對延髓背外側梗死后嚴重吞咽困難并接受鼻飼6個月的女性進行為期6周的經皮VNS，治療結束后患者完全經口進食，食道上段X線檢查造影劑可自由通過食管上段括約肌

。一項臨床研究報道了迷走神經磁刺激改善卒中后吞咽障礙中的療效。Lin等

將28例腦卒中后吞咽障礙患者隨機分為治療組和對照組。治療組予以左側乳突部5 Hz，共600脈沖的磁刺激，對照組予以偽刺激，為期2周。在治療前后分別通過誤吸量表及澳大利亞治療結果量表評分、X線造影、環咽肌運動誘發電位評估患者吞咽功能，結果提示迷走神經磁刺激可有效改善卒中后吞咽障礙，干預后無嚴重并發癥或不良反應。

2.2 血腦屏障完整性 血腦屏障的破壞和水腫的形成在腦卒中后神經功能障礙的發生發展中起著關鍵作用。VNS可以保護血腦屏障破壞，縮小腦梗死體積，減輕損傷腦區的神經功能缺陷。Yang等

建立大鼠腦梗塞模型后分別予以非侵入性VNS和偽刺激，與對照組相比，VNS組磁共振顯示梗死面積明顯縮小，病變區血腦屏障轉移率明顯降低，且與梗死面積的縮小呈空間相關性；此外，組織免疫學顯示血清免疫球蛋白G漏出量顯著降低，提示VNS保護微血管中的血管緊密連接蛋白免受破壞。此外，Chen等

使用雙光子成像證明，VNS改善了大鼠大腦皮質微梗死后的血腦屏障完整性。

2 VNS改善卒中后功能障礙的可能機制

1.2 VNS在腦卒中后吞咽障礙中的應用 29%～81%的腦卒中患者存在吞咽障礙，表現為不同程度的進食障礙、吞咽嗆咳和流涎，易合并脫水、營養不良、吸入性肺炎等，嚴重時導致死亡

。目前常用的治療方法如傳統吞咽訓練、球囊導管擴張術等改善卒中后吞咽障礙的療效有限

；VNS作為新型輔助技術，近年來在卒中后吞咽障礙的臨床治療中展開應用。

1.3 VNS在腦卒中后感覺障礙中的應用 約11%～74%的腦卒中患者遺留感覺功能障礙，以觸覺、溫度、本體感覺和痛覺異常為特征

。肢體的運動和感覺功能障礙往往是同時存在的，若感覺障礙可能會阻礙卒中患者運動功能恢復，日常生活中肢體執行能力顯著下降。幾項研究初步證實VNS可改善卒中后感覺功能障礙。Kilgard等

報道一名卒中后感覺功能障礙患者接受植入式VNS聯合上肢多模式觸覺療法后顯著改善觸覺閾值、關節位置感和立體識別能力，提出VNS聯合感覺刺激可能是促進慢性卒中患者神經可塑性和感覺恢復的一種新方法。基于這一結果，Baig等

對12例慢性缺血性腦卒中患者進行6周的經左耳VNS聯合特定運動任務訓練，頻率25Hz、電流強度為患者最大耐受強度、脈寬100μs；研究表明，非侵入性VNS結合運動訓練后上肢感覺和運動功能均得到改善。

2016年及2017年水稻季各處理全生育期Kc多數在1.1左右，W1N1F2和W1N1F1處理的Kc在1.0左右。N0處理下2016年水稻季的Kc大于2017年水稻季，而N1處理下則小于2017年水稻季。而不同灌溉模式和施肥次數對Kc的影響則沒有一定的規律。

2.4 其他機制 其他研究顯示，除上述可能機制外，VNS可能通過激活神經元和星形膠質細胞、增加腦缺血半暗帶miR-210表達，從而抑制腦細胞凋亡和氧化應激反應起到神經保護作用

。研究發現，VNS還可能增強生長分化因子11、內皮型一氧化氮合酶和血管內皮生長因子等血管生成因子的表達，誘導內皮細胞增殖，刺激血管生成，增加腦血流量，從而縮小梗死體積，改善神經功能

。

3 VNS的優勢與不足之處

VNS用于腦卒中康復治療具有獨特的優勢。首先，VNS不僅有助于腦卒中后運動、吞咽、感覺功能的恢復

，對腦卒中意識

、認知障礙

，乃至焦慮抑郁可能也具有潛在的應用價值

，具有單一靶點刺激，多重獲益的優勢。其次，VNS具有抗癲癇療效，對合并癲癇的腦卒中患者友好

。

然而，VNS用于腦卒中康復治療仍存在一些問題。首先，傳統的VNS系有創手術，技術要求高、并發癥多，臨床應用受限

；非侵入性VNS依然昂貴，且技術尚不成熟

；迷走神經磁刺激雖是有益的嘗試，但僅是個案報道，相關機制、安全性與有效性均需進一步探討。其次，雖然有部分研究已證實了VNS有助于改善患者運動、吞咽與感覺功能，但療效評價多局限于半定量指標，相關療效還缺乏神經電生理、神經影像等定量指標的進一步證實。再次，如其它神經調控技術一樣，不同的刺激參數的VNS所發揮的療效可能不同

，不同類型的腦卒中功能障礙的最佳刺激參數，國內外尚無統一意見，仍有待更多研究繼續探討。

4 小結

綜上，盡管在臨床應用方面還有很多問題亟待解決，但現有的研究表明VNS有助于改善腦卒中患者的功能障礙，提高患者生活質量。傳統的VNS因其固有的劣勢，臨床使用受限，非侵入性VNS與迷走神經磁刺激是未來更具潛力的發展方向。隨著上述技術的發展與成熟，VNS有望成為腦卒中康復領域又一有效的輔助策略，使這項經典的神經調控技術在新的領域煥發出新的活力。

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