注射用燈盞花素與3種溶媒配伍后穩定性分析

安莉萍，馬向東，鐘曉鳳

（河南省三門峽市中醫院藥劑科，河南 三門峽 472000）

注射用燈盞花素是一種中藥制劑，能減輕血管阻力，改善腦組織血流灌注，調節微循環，拮抗血小板凝集，促進氧自由基清除，心腦血管病防治中療效顯著［1］。近年有研究表明，應用注射用燈盞花素可輔助治療骨性關節炎、糖尿病腎病、肝損傷等疾病［2］。目前臨床常將葡萄糖注射液（GS）、氯化鈉注射液（NS）、葡萄糖氯化鈉注射液（GNS）作為注射用燈盞花素溶媒，但酸性介質中其有效成分野黃芩苷易出現沉淀，且藥品說明書亦明確指出，其不宜于pH值小于4.2溶液配伍［3］。故對臨床常用溶媒與注射用燈盞花素配伍后穩定性進行系統、全面分析，在確保有效成分含量合格，保證藥物有效性、安全性方面有積極意義。本研究通過分析注射用燈盞花素與9 g/L NS、50 g/L GS、100 g/L GS、50 g/L GNS配伍后的穩定性，旨在為臨床科學用藥提供參考依據，報道如下。

1 藥品與儀器

1.1 試劑及藥品

9g/L氯化鈉注射液（9 g/L NS，無/桂林南藥股份有限公司，國藥準字H45020581）；50 g/L葡萄糖注射液（50 g/L GS，河北天致藥業有限公司，國藥準字H13021822）；100 g/L GS（河北天致藥業有限公司，國藥準字H13021819）；50 g/L葡萄糖氯化鈉注射液（50 g/L GNS，四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H20044573）；注射用燈盞花素（50 mg，昆明龍津藥業股份有限公司，國藥準字Z53020666）；中國食品藥品檢定研究院野黃芩苷對照品（批號：110842-201709）；美國Fisher公司色譜甲醇；純化水。

1.2 實驗儀器

電子天平（德國賽多利斯，CPA225D型）；高效液相色譜儀（美國Agilent公司，1260型）；不溶解性微粒分析儀（GWF-8JD型）由天河醫療儀器公司提供；pH計（德國Mettler-Toledo，ELTA32型）；日本島津UV2450型紫外分光光度計。

2 方 法

2.1 溶液配伍

藥品性狀、包裝、有效期明確符合標準，抽取（無菌注射器）滅菌注射用水加入注射用燈盞花素（50 mg），搖勻，完全溶解，分別加入250 9 g/L NS、50 g/L GS、100 g/L GS、50 g/L GNS，充分混勻，避光、室溫密封保存。

2.2 溶液對照品

野黃芩苷真空干燥24 h，取適量精確稱重，置入量瓶（10 mL）中，甲醇溶解，超聲處理0.5 h，制成含0.2 mg野黃芩苷的溶液1 mL，均勻混合，避光、室溫密封保存。

3 觀察指標

0 h、2 h、4 h、6 h、8 h取樣，參考2010年版《中華人民共和國藥典》［4］評估配伍溶液穩定性，涵蓋pH值、外觀、有效成分、不溶性微粒、雜質變化，各溶液均進行3次檢測，取平均值。①pH值：各溶液pH值均以pH計平行測定，相對標準偏差不足5%提示無明顯變化。②外觀：黑色、白色背景下觀察配伍溶液澄清度、顏色。③不溶性微粒：溶液置于燒杯，不溶性微粒數量以不溶解性微粒分析檢測；1 mL溶液中大于等于10 μm微粒數應小于等于25粒，大于等于25 μm微粒數應小于等于3粒。④高效液相色譜法（HPLC）檢測：a：色譜條件：色譜柱（Kromasil C-18）5 μm，250.0 mm×4.6 mm；流動相：體積比40∶60的甲醇-0.1%-磷酸溶液，柱溫30℃，流速1.0 mL/min，波長335 nm，進樣量5 μl，根據野黃芩苷峰計算理論板數應大于等于5000。b：線性關系：自動檢測對照品溶液，橫坐標：進樣量（x，μg），縱坐標：峰面積（y），進行線性分析，并據此計算所測成分。⑤野黃芩苷：吸取溶液，自動進樣，測定峰面積，計算各時間點野黃芩苷相對百分比，0 h為100%。⑥雜質：吸取溶液，自動進樣，根據面積歸一化法計算，注意雜質峰面積和小于等于2%總峰面積。

4 結 果

4.1 pH值

8h內各配伍溶液pH值見表1。

4.2 外觀變化

100g/LGS配伍溶液放置8 h時可見輕微渾濁，而放置0、2、4、6 h時各配伍溶液均呈澄明狀態，淡黃色，無明顯顏色變化及氣泡、沉淀生成。

4.3 不溶性微粒

放置8h時100 g/L GS、50 g/L GNS配伍溶液大于等于10μm微粒數1mL超過25粒，而其他時間點各配伍溶液微粒數符合規定，見表2。

表2 各配叢溶液不溶性微粒比較

4.4 野黃芩苷

8 h內各配伍溶液野黃芩苷穩定，變化不明顯，見表3。

表3 野黃芩苷

4.5 雜質變化

8 h內各配伍溶液總雜質無明顯變化，符合靜脈輸液標準，見表4。

表4 雜質變化

5 討 論

燈盞花素是提取自燈盞花中的黃酮類成分，具有祛風除濕、活血化瘀、散寒解表、通絡止痛、消積等作用，目前其制劑類型較多，相較于膠囊、片劑等，注射用燈盞花素應用更加廣泛，其起效迅速，能滿足急重癥需求，但易受配伍溶液放置時間、配伍不當影響治療安全性及效果［5］。

藥理研究指出，野黃芩苷是一種黃酮苷類化合物，同時亦是主要注射用燈盞花素活性成分，總黃酮中其含量占比高于95%［6］。本研究以野黃芩苷作為注射用燈盞花素有效成分，通過甲醇溶解、測定，結果表明，8h內各配伍溶液中野黃芩苷性質穩定，正常范圍內雖有略微變化，但幅度不明顯，符合注射用大于等于98%標準。另外pH值、外觀、不溶性微粒及雜質變化亦可作為配伍溶液穩定性的評價指標。本研究發現，8h內注射用燈盞花素與9g/L NS、50g/L GS配伍后pH值、外觀、不溶性微粒及雜質無明顯變化，但與100g/L GS配伍后8 h時可見輕微渾濁，而與50g/L GNS配伍后8h時標本溶液大于等于10μm微粒數1mL超過25粒。表明注射用燈盞花素不宜與100g/L GS、50g/L GNS配伍。野黃芩苷中酚羥基呈酸性，其與酸性溶媒（pH＜4.2）配伍易造成藥物析出［7］。NS pH值為4.5～4.7，而GS、GNS pH值分別為3.2～6.5、3.5～5.5［8］。注射用燈盞花素藥品說明中其溶媒包括GS，但難以保證其pH值維持大于等于4.2，仍存在渾濁、藥物析出等安全隱患［9］。故臨床建議注射用燈盞花素最好與9 g/L NS配伍使用，同時盡可能于8 h內完成輸注，不建議與50 g/L GNS、100 g/L GS配伍使用，且應盡量避免和50 g/L GS配伍使用。從而降低藥物不良反應風險，保證用藥安全性及有效性。

綜上，9g/L NS可作為注射用燈盞花素理想配伍溶媒，同時為防止藥液變質、降效，臨床還需注意注射用燈盞花素與其他藥物混用時需先以0.9 NS或注射用水溶解，再進行混合，若出現藥物析出或渾濁需立刻停用，另外應避免與酸性藥物（pH＜4.2）聯合使用。