醒腦開竅針法治療卒中后抑郁療效與安全性的Meta分析

林少霞， 盧春鍵， 卓緣圓， 袁金筠， 朱燕嫻， 皮敏

（1.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033）

卒中后抑郁（PSD）是指發(fā)生于卒中后，表現(xiàn)出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征[1]。流行病學調查顯示，PSD在卒中后5年內(nèi)的綜合發(fā)生率約為31%[2]，是腦卒中最常見的并發(fā)癥之一。研究[3]表明，PSD不僅可以影響患者神經(jīng)功能的恢復、降低生活質量，還可以增加患者的殘疾率及死亡率。PSD與腦卒中所導致的神經(jīng)功能障礙相互影響，若得不到及時的干預，將嚴重影響卒中后患者的病情恢復及重返社會。因此，及時有效地干預PSD 具有重要的意義。目前，藥物治療是PSD 的首選干預措施，主要包括三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑[4]，但藥物的不良反應如惡心、嘔吐、睡眠障礙等越來越被重視，且基本所有的抗抑郁藥物都會引起不同程度的變態(tài)反應及撤藥綜合征[5]。因此，不良反應小、療效較好的針灸在治療PSD上應用前景廣闊。

醒腦開竅針法是由石學敏院士創(chuàng)立的用于治療“竅閉神匿”為病因病機的各種疾病的治療方法，研究表明，醒腦開竅針法可有效改善PSD患者的神經(jīng)功能及精神狀態(tài)[6-7]。由于多數(shù)研究樣本量較小，且多為單中心試驗，其證據(jù)強度不足，因此，本研究擬通過對醒腦開竅針刺法治療PSD 的臨床研究進行Meta 分析，為醒腦開竅針法治療PSD提供循證依據(jù)，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、美國醫(yī)學在線（PubMed）、荷蘭醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（EMbase）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）及國際循證醫(yī)學圖書館（Cochrane Library）等數(shù)據(jù)庫中關于醒腦開竅針刺法治療PSD的隨機對照試驗。檢索語言為中文和英文；檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2021 年4 月；采取主題詞聯(lián)合自由詞的方式進行檢索，中文數(shù)據(jù)庫檢索式為“卒中”“中風”“腦出血”“腦梗塞”“腦栓塞”“腦血管意外”“醒腦開竅”“針刺”；英文檢索詞為“post-stroke depression”“acupuncture”“Xingnao Kaiqiao”。

1.2 文獻納入標準

（1）研究對象：診斷標準參照第四屆全國腦血管病會議確定的診斷標準[8]或經(jīng)CT 檢查證實的腦出血或腦梗死；且符合中國精神病分類方案與診斷標準（CCMD-3）[9]，患者年齡、性別、病程、種族不限，但基線資料具有可比性。（2）干預措施：試驗組采用醒腦開竅針法或醒腦開竅針法聯(lián)合西藥治療（針刺取穴及手法操作符合醒腦開竅針法操作要求，藥物種類不限），對照組為單純西藥治療。（3）結局指標：①主要結局指標：漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）、美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）；②次要結局指標：總有效率、不良反應。

1.3 文獻排除標準

（1）文獻綜述、個案報道等非隨機對照試驗；（2）同一實驗數(shù)據(jù)重復發(fā)表；（3）原始資料不完整或數(shù)據(jù)有誤；（4）動物實驗；（5）缺乏主要結局指標。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

依據(jù)文獻納入及排除標準，由2名研究員獨立進行文獻篩選并交叉核對，通過閱讀題目、摘要及全文納入符合標準的文獻，并對納入試驗的結果進行交叉核對，如有分歧則需兩人討論解決，存在異議時則通過第三方討論解決。使用Excel 表格對納入研究進行資料提取，提取內(nèi)容包括：作者姓名、發(fā)表年份、納入研究基本情況、干預措施、結局指標等。

1.5 質量評價

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)下的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行方法學質量評價，評價內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者及受試者施盲、對結局評價者施盲、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告及其他偏倚來源。每個評價條目可以判斷為“高風險”“低風險”“不清楚”3個等級。上述步驟由2位研究員單獨進行，對納入研究進行偏倚風險評價，評價結果如有異議則通過討論或征求第三方意見解決。

1.6 統(tǒng)計方法

采用Review Manager 5.3 軟件對相關數(shù)據(jù)進行Meta分析。設定檢驗水準α=0.05。二分類變量采用相對危險度RR 及95%可信區(qū)間（95%CI）描述，連續(xù)型變量選用加權均數(shù)差WMD 及其95%CI 描述。對納入文獻進行異質性檢驗，若無明顯統(tǒng)計學異質性時，采用固定效應模型進行合并分析（I2≤50%）；若存在明顯統(tǒng)計學異質性時（I2＞50%），分析其異質性來源，并對可能導致異質性的因素進行亞組分析。當排除臨床和方法學異質性后采用隨機效應模型進行合并分析。當納入研究≥10項時，采用Stata 16.0進行發(fā)表偏倚檢測。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

按照檢索策略共檢索到中英文文獻2 827 篇，剔除重復文獻1 663篇，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后納入符合標準的文獻16 篇。其中，中文文獻15篇，英文文獻1篇。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.2 納入文獻的基本特征

納入的16篇[10-25]文獻，共納入研究對象1 618例，其中，試驗組889例，對照組729例。試驗組干預措施：4 項研究[10-13]為醒腦開竅針法+氟西汀，1 項研究[14]為醒腦開竅針法+文拉法辛，11 項研究[15-25]為醒腦開竅針法；對照組干預措施為單純西藥（氟西汀、黛力新、文拉法辛、阿米替林、多塞平中的一種）。療程均在28～56 d之間。15項研究[10-18，20-25]報 道 了HAMD 評 分，2 項 研 究[15，19]報 道 了SDS 評分，2 項 研 究[12，19]報 道 了NIHSS 評 分，12 項 研究[10，12-13，15-18，21-25]報道了總有效率，6項研究[10-12，15，21，24]報道了不良反應。納入文獻的基本特征見表1。

表1 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁納入研究的基本特征Table 1 Basic features of included study on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD （±s）

表1 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁納入研究的基本特征Table 1 Basic features of included study on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD （±s）

T：試驗組；C：對照組。a：醒腦開竅針法；b：氟西汀；c：黛力新；d：阿米替林；e：文拉法辛；f：多塞平。①：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）；②：抑郁自評量表（SDS）；③：美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分量表（NIHSS）；④：總有效率；⑤：不良反應

樣本量/例T/C 20/20 100/100 30/30 33/30 30/29 180/76 89/40 30/30 23/20 58/58 60/60 45/45 50/50 86/86 30/30 25/25性別（男/女）/例T 12/8 55/45-21/12 14/16 138/42 51/38 18/12 12/11 32/26 39/21 25/20-46/40 15/15 15/10年齡/歲T 59.40±12.70 65.50±0.30 45～85 59.00±7.00 62.00±9.87 53.16±11.20 53.00±6.00 46～76 56.70±14.40 63.25±7.96 54.12±10.28 55.50±6.27 42～78 41～72 66.00±4.50 60.25±7.68干預措施T/C（a+b）/b（a+b）/b（a+b）/b（a+b）/b（a+e）/e a/d a/f a/b a/b a/b a/d a/b a/b a/b a/c a/b治療頻率/（次·d-1）結局指標①④⑤①⑤①③④⑤①④①①②④⑤①④①④①④②③①①④⑤①④①④①④⑤①④納入研究C C孟艷2014[10]賈軍麗2015[11]張益?zhèn)?018[12]Sun2015[13]胡陽2016[14]賀軍2007[15]張景鳳2004[16]趙麗紅2004[17]李鴻杰2011[18]趙瑩瑩2021[19]范曉艷2016[20]張采真2004[21]趙紅2003[22]何?？?005[23]黃捷2015[24]丁達2016[25]14/6 53/47-15/15 16/13 57/19 51/8 19/11 10/10 31/27 36/24 27/18-50/36 15/15 16/9 60.10±11.30 65.70±0.50 45～85 58.00±8.00 62.00±9.23 53.86±12.34 51.00±8.00 46～76 59.40±12.10 63.32±8.03 53.86±11.15 58.10±8.21 42～78 39～71 68.00±5.20 61.72±6.53 1111121111121111療程/d 28 28 28 28 56 30 28 28 42 56 30 30 56 56 30 30

2.3 納入文獻的質量評價

（1）隨機序列的產(chǎn)生：6 項研究[12-14，18，22，24]采用隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機序列，故評估為低風險；1 項研究[16]根據(jù)干預措施、1 項研究[17]根據(jù)住院號、1 項研究[21]根據(jù)就診順序進行分組，故評為高風險；其余7項研究均未描述隨機序列具體產(chǎn)生的方式，故評為不清楚。（2）分配隱藏：納入研究均未描述分配隱藏，故評為不清楚。（3）對研究者及研究對象施盲：1 項研究[18]對受試者及研究者施盲，故評為低風險；其余15 項研究均未描述，故評為不清楚。（4）對結局評價者施盲：2 項研究[15，18]實施了盲法，故評為低風險，其余14 項研究均未進行描述，故評為不清楚。（5）數(shù)據(jù)的完整性：納入研究均無脫落病例，故評為低風險。（6）選擇性報告：納入研究均全面報告了結局指標，判斷為低風險。（7）其他偏倚：未發(fā)現(xiàn)其他影響研究結果的因素，故評為不清楚。納入文獻質量評價情況見表2。偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻發(fā)表偏倚風險評估圖Figure 2 Bias risk assessment chart of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

表2 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻質量評價Table 2 Evaluation of the quality of literatures on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4 Meta分析

2.4.1 HAMD評分

納入的16 篇[10-25]文獻中，有15 項研究[10-18，20-25]報道了HAMD 評分結果，共納入1 502 例患者。Meta 分析結果顯示：與單純西藥組相比，醒腦開竅針法治療卒中后抑郁可明顯改善患者的情緒健康，HAMD 評分優(yōu)于對照組[WMD =-4.46，95%CI（-6.26，-2.67），Z=4.88，P＜0.000 01]。根據(jù)干預措施的差異分成2 個亞組進行分析。其中，10 項[15-18，20-25]研究試驗組干預措施為醒腦開竅針法，各研究間存在明顯統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2= 96%），排除年齡、性別、治療頻率、療程、西藥種類等臨床異質性后，采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。Meta 分析結果提示：試驗組在改善情緒健康方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-4.37，95%CI（-6.41，-2.33），Z= 4.20，P＜0.000 1]。5 項[10-11，13-14，26]研究試驗組干預措施為醒腦開竅針法聯(lián)合西藥治療，各研究間HAMD 存在明顯統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2=96%），排除年齡、治療頻率、療程、西藥種類等臨床異質性后，采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，Meta分析結果提示：試驗組在改善情緒健康方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-4.72，95%CI（-9.21，-0.24），Z=2.06，P=0.04]。結果見圖3。

圖3 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較森林圖Figure 3 Forest plot of comparison on Hamilton Depression Scale score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.2 SDS評分

納入的16 篇[10-25]文獻中，有2 項[15，19]研究報道了SDS評分，共納入372例患者，研究間存在明顯統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2=66%）。采用隨機效應模型分析，Meta 分析結果提示：試驗組在改善不良情緒方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-7.49，95%CI（-9.73，-5.26），Z= 6.58，P＜0.000 01]。結果見圖4。

圖4 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻抑郁自評量表（SDS）評分比較森林圖Figure 4 Forest plot of Self-rating Depression Scale score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.3 NIHSS評分

納入的16 篇[10-25]文獻中，有2 項研究[12，19]報道了NIHSS評分，共納入176例患者，研究間存在明顯統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 1，I2= 94%）。采用隨機效應模型分析，Meta 分析結果提示：試驗組在改善神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.21，95%CI（-4.79，-0.36），Z=1.68，P＜0.000 1]。結果見圖5。

圖5 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）評分比較森林圖Figure 5 Forest plot of comparison on depression neurological deficit score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.4 總有效率

納入的16篇[10-25]文獻中，有12項研究[10，12-13，15-18，21-25]報道了總有效率，由于部分研究療效判定標準不一致，故將采用統(tǒng)一療效標準的研究進行定量分析，其余進行描述性分析。有9 項[10，12-13，16-18，23-25]研究療效判定標準參照《精神科評定量表手冊》制定。痊愈：HAMD 評分減少≥75%；顯效：50%≤HAMD評分減少＜75%；有效：25%≤HAMD評分減少＜50%；無效：HAMD評分減少＜25%。減分率=[（治療前HAMD總分-治療后HAMD總分）/治療前HAMD 總分]×100%，故將上述研究進行Meta 分析，共納入677 例患者，各研究間無異質性（P=0.67，I2=0%）。采用固定模型分析，Meta 分析結果提示：試驗組總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.16，95%CI（1.08，1.26），Z= 3.86，P= 0.000 1]。3 項研究[15，21-22]療效判定標準各不相同，均報告醒腦開竅針法組療效優(yōu)于西藥組且差異均有統(tǒng)計學意義。結果見圖6。

圖6 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻總有效率比較森林圖Figure 6 Forest plot of of comparison on total effective rate of depression neurological deficit score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.5 不良反應

納入的16 篇[10-25]文獻中，共有6 項[10-12，15，21，24]研究報道了不良反應，由于各研究出現(xiàn)的不良反應類型各不相同，故采用描述性分析。4 項[10-12，24]研究報告了2 組均未見不良反應。1 項[15]研究報道試驗組有29 例感到疼痛或懼怕，試驗組出現(xiàn)口干38 例，便秘29例，頭暈11例，排尿困難7例，心電圖改變8 例；1 項[21]研究報告了試驗組未見不良反應，對照組口干15 例，惡心10 例，納差25 例，焦慮18例，失眠22例。提示醒腦開竅針刺法未見明顯不良反應。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，剔除后合并結果無顯著改變，提示Meta 分析結果較穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚檢測

將HAMD 結局指標進行Egger 檢驗，結果提示，HAMD 不存在發(fā)表偏倚（P= 0.902）。結果見圖7。

圖7 醒腦開竅針法治療卒中后抑郁文獻Egger檢驗回歸圖Figure 7 Egger test regression plot of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

3 討論

通過總結前人經(jīng)驗，結合現(xiàn)代醫(yī)學知識，石學敏院士認為中風病出現(xiàn)神志、肢體運動、感覺障礙的主要病機是“竅閉神匿、神不導氣”?！鹅`樞·本神》曰：“凡刺之法，先必本于神?！毙涯X開竅針法立足于“醒神”“調神”。其中：人中為督脈之穴，督脈起于胞中，上行入腦，瀉人中可調督脈，開竅啟閉以健腦安神；印堂、百會同屬督脈，具有開竅醒神、升陽解郁之功效；內(nèi)關通于陽維，屬厥陰心包經(jīng)之絡穴，有養(yǎng)心安神、疏通氣血之功效；三陰交為足三陰經(jīng)之交會，具有補腎滋陰生髓的功效，髓主精，精生髓，腦為髓海，髓海有余益于腦，諸穴合用達到醒腦開竅、調神解郁之功效。另一方面，醒腦開竅針法規(guī)范了針刺上的手法量學，使醒腦開竅針法具有可操作性、可重復性及科學性[26]。現(xiàn)代醫(yī)學對于PSD的發(fā)病機制仍未完全明確，相關研究[27-29]表明，腦卒中可直接或間接導致5-HT、去甲腎上腺素（NE）等與邊緣系統(tǒng)情緒活動有關的單胺類神經(jīng)遞質合成、代謝及傳遞障礙，從而導致PSD。近年來的研究[5，30]顯示，PSD 患者經(jīng)醒腦開竅針法治療后，其血漿中的NE等單胺類神經(jīng)遞質含量都比治療前有了顯著性的升高，這為針刺治療PSD 提供了理論依據(jù)。雖然，既往已有發(fā)表的相關系統(tǒng)評價[31]，但其納入研究數(shù)量少，結局指標單一，難以說明醒腦開竅針法治療的有效性。本研究系統(tǒng)評價了醒腦開竅針法、醒腦開竅針法聯(lián)合西藥治療PSD 的療效。Meta 分析結果表明，與單純西藥相比，醒腦開竅針法組可明顯改善PSD 患者的情緒健康及神經(jīng)功能，且療效更佳，敏感性分析提示合并結果較穩(wěn)定。

本研究仍存在局限性：（1）部分結局指標納入研究異質性較高，影響結果的準確性，可能與各研究手法操作有關，未來研究應嚴格遵循醒腦開竅針法的手法量學，提高研究結果的可重復性及科學性；（2）多數(shù)研究未明確隨機方法，分配隱藏及盲法基本缺失，研究質量普遍較低；（3）大多數(shù)研究未進行隨訪，其遠期療效尚不清楚；（4）目前研究缺乏醒腦開竅針法與其他針法的比較，未來應開展更多高質量的臨床研究以進一步探討。

綜上所述，鑒于納入研究多為低質量、單中心研究，本研究結果的可信度尚需更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證。