胰腺胃腸間質(zhì)瘤3例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

韋猛 白濤 陳潔 王小波 符洪源 莫運(yùn)海 黎樂(lè)群 吳飛翔

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530021

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)起源于胃腸道肌間神經(jīng)叢的Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)或向ICCs分化的多能干細(xì)胞，占消化道腫瘤的1%～4%，胃部為好發(fā)部位，占所有GISTs的60%～70%[1]。發(fā)生在消化道外的胰腺、肝臟、腹膜和腹膜后等部位的GISTs稱為胃腸外間質(zhì)瘤(extra-gastrointestinal stromal tumors，eGISTs)，占GISTs的比例低于5%，而胰腺胃腸間質(zhì)瘤(pancreatic gastrointestinal stromal tumors，pGISTs)占eGISTs的比例更低[2]。目前對(duì)pGISTs的認(rèn)識(shí)仍然很少，需要進(jìn)一步的總結(jié)和研究。本研究報(bào)道廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的3例pGISTs，并系統(tǒng)回顧國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)和分析該病的臨床病理特征和預(yù)后，旨在幫助臨床醫(yī)師提高疾病診斷率并指導(dǎo)選擇治療方案。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年8月至2019年10月間廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科診斷明確的3例pGISTs。記錄患者的一般情況，癥狀和體征，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，影像學(xué)檢查結(jié)果，治療方式(手術(shù)方式或姑息治療方法)，病理學(xué)資料，腫瘤大小，腫瘤部位，腫瘤囊實(shí)性，組織學(xué)類(lèi)型，核分裂象，免疫組織化學(xué)染色指標(biāo)CD117、CD34、Dog-1、SMA、S-100、Desmin，Ki-67增殖指數(shù)，基因突變狀態(tài)，改良美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(modification National Institutes of Health，mNIH)風(fēng)險(xiǎn)度分級(jí)，術(shù)后輔助治療手段，腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間以及患者死亡時(shí)間。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

使用英文檢索詞“pancreas”，“extra-gastrointestinal tumor”，“gastrointestinal stromal tumors”，“stromal tumor”在PubMed檢索2004年1月至2020年12月相關(guān)英文文獻(xiàn)；使用中文檢索詞“胰腺間質(zhì)瘤”、“間質(zhì)瘤”、“胃腸間質(zhì)瘤”、“胃腸外間質(zhì)瘤”在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索同期相關(guān)中文文獻(xiàn)。檢索到有較全面患者信息的國(guó)內(nèi)外個(gè)案報(bào)道共 71例，合并本次報(bào)道的3例共74例。

二、方法

1.免疫組織化學(xué)檢測(cè)：3例手術(shù)標(biāo)本均使用10%甲醛溶液固定，石蠟包埋，組織連續(xù)切片，厚度4 μm，分別行蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學(xué)染色。選擇細(xì)胞生長(zhǎng)最活躍區(qū)，連續(xù)50個(gè)高倍鏡視野(high power field, HPF，×400)觀察進(jìn)行核分裂象計(jì)數(shù)。免疫組織化學(xué)染色采用 EnVision兩步法，一抗為CD117、CD34、Dog-1、SMA、S-100、Desmin(福建邁新生物技術(shù)有限公司)。在Ki-67核陽(yáng)性最強(qiáng)的區(qū)域計(jì)數(shù)500～2 000個(gè)腫瘤細(xì)胞，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞百分比作為Ki-67增殖指數(shù)，操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2.基因突變檢測(cè)：準(zhǔn)備8張厚度為4 μm的未染色切片，手工刮下切片上的腫瘤組織區(qū)域。用試劑盒QIAamp DNA Mini Kit(德國(guó)Qiagen公司)提取DNA并行PCR擴(kuò)增。通過(guò)雙向Sanger測(cè)序檢測(cè)c-kit和PDGFRα突變，使用Chromas1.45版本(澳大利亞Technelysium公司)解讀測(cè)序結(jié)果并與NCBI基因庫(kù)c-kit和PDGFRα基因外顯子序列進(jìn)行比對(duì)分析。

3.風(fēng)險(xiǎn)度分級(jí)：使用mNIH風(fēng)險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)[3]進(jìn)行評(píng)估，分為極低度、低度、中度和高度風(fēng)險(xiǎn)4級(jí)。

三、隨訪

術(shù)后利用電話進(jìn)行隨訪，生存時(shí)間從患者手術(shù)日開(kāi)始，以患者復(fù)發(fā)或死亡為終點(diǎn)事件，隨訪截止時(shí)間為2021年1月。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、3例pGISTs的臨床及病理學(xué)特征

病例1 男性，71歲。因“上腹部脹痛半月余”入院。無(wú)上腹部撞擊傷等病史。增強(qiáng)CT示胰頭部4.3 cm×3.7 cm實(shí)性占位，動(dòng)脈期呈輕度增強(qiáng)(圖1A)。三維可視化技術(shù)顯示，腫瘤主要由胰十二指腸上前動(dòng)脈和胰十二指腸下總動(dòng)脈供血(圖2B)。腹腔及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)影。血、尿淀粉酶及膽紅素、腫瘤標(biāo)志物值均在正常范圍內(nèi)。超聲胃鏡下行針刺活檢，病理提示：鏡下見(jiàn)少量梭形細(xì)胞，無(wú)癌細(xì)胞，免疫組織化學(xué)染色示CD117、CD34和S100蛋白均陰性，無(wú)法確診。征得患者意見(jiàn)擇期行剖腹探查。術(shù)中見(jiàn)胰頭部大小約4 cm×3.5 cm×3 cm的腫瘤，遂行胰十二指腸切除術(shù)(whipple)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理提示，腫塊無(wú)確切包膜，邊界不規(guī)則，鏡下見(jiàn)腫塊由輕度異型細(xì)胞組成。蘇木精-伊紅染色可見(jiàn)核分裂象為6個(gè)/50HPF。其余免疫組織化學(xué)染色結(jié)果為CD117+++、Dog-1+、SMA+，而CD34-、Desmin-、S100-，Ki-67指數(shù)>10%。15個(gè)腫大的淋巴結(jié)均為反應(yīng)性增生。基因檢測(cè)示c-kit基因第11外顯子存在非移位缺失突變。患者確診為pGISTs，mNIH風(fēng)險(xiǎn)度分級(jí)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后未行伊馬替尼輔助治療，隨訪14個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

圖1 病例1，CT提示胰頭部實(shí)性占位，動(dòng)脈期實(shí)性部分可見(jiàn)部分強(qiáng)化，腫瘤大小4.3 cm×3.7 cm(1A)，三維可視化示胰頭腫瘤(↑)和腹腔動(dòng)脈的關(guān)系(1B) 圖2 病例2，腫瘤細(xì)胞排列呈漩渦狀或柵欄狀排列，可見(jiàn)梭形細(xì)胞(2A，↑，蘇木精-伊紅染色 ×100)，鏡下見(jiàn)核分裂像(2B，↑，蘇木精-伊紅染色 ×400)。免疫組織化學(xué)染色示CD117(2C)和Dog-1(2D)呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性(EnVision染色 ×100)

病例2 女性，73歲。因“體檢發(fā)現(xiàn)胰尾部占位1月余，腹痛腹脹7 d”入院。CT增強(qiáng)掃描提示胰腺體尾部10.1 cm×4.8 cm×4.6 cm囊實(shí)性腫瘤，實(shí)質(zhì)部分明顯強(qiáng)化。CA125為38.09 U/ml，血紅蛋白為90 g/L。擇期行剖腹探查。術(shù)中見(jiàn)腫塊位于胰體部，快速冷凍切片見(jiàn)梭形細(xì)胞(圖2A)，考慮為間質(zhì)瘤，遂行胰體尾部切除術(shù)。術(shù)后病理提示：腺體尾部腫物，大小約為6.5 cm×4.0 cm×2.2 cm，可能來(lái)源于間葉組織。蘇木精-伊紅染色可見(jiàn)核分裂象<5個(gè)/50 HPF(圖2B)，其余免疫組織化學(xué)染色結(jié)果為CD117+(圖2C)、Dog-1+(圖2D)、CD34-、S-100-、Desmin-、SMA-，Ki-67指數(shù)>10%。診斷為pGISTs，mNIH分級(jí)評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)。患者因經(jīng)濟(jì)原因，術(shù)后未能予伊馬替尼輔助治療。隨訪61個(gè)月患者無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

病例3 女性，67歲。因“腰背部脹痛1月余，檢查發(fā)現(xiàn)腹腔腫物20余天”入院。MRI提示腹膜后實(shí)性占位性病變，增強(qiáng)后腫塊不均勻強(qiáng)化，考慮良性或低度惡性腫瘤(以副神經(jīng)節(jié)瘤可能性大)。血、尿淀粉酶及膽紅素、腫瘤標(biāo)志物的值均在正常范圍內(nèi)。擇期剖腹探查，術(shù)中見(jiàn)胰頭部5.0 cm×6.3 cm×6.7 cm實(shí)性腫塊，快速冷凍切片見(jiàn)梭形細(xì)胞，考慮為間質(zhì)瘤。擬行胰十二指腸切除術(shù)，但患者及家屬要求僅行胃空腸造口術(shù)，取腫物組織活檢。術(shù)后病理切片未找到確切核分裂象。免疫組織化學(xué)染色顯示CD117+++、Dog-1+++、SMA+，CD34-、S-100-，Ki-67指數(shù)約5%，診斷為低風(fēng)險(xiǎn)pGISTs。術(shù)后隨訪55個(gè)月，患者健在。

二、pGISTs的一般資料分析

本組3例加上文獻(xiàn)報(bào)道的71例，總共納入74例pGISTs。其中中國(guó)報(bào)道36例(48.6%)，美國(guó)報(bào)道8例(10.8%)，印度、意大利各4例(5.4%)，巴西、土耳其、捷克共和國(guó)各3例(4.1%)，朝鮮2例(2.7%)，埃及、波蘭、德國(guó)、俄羅斯、韓國(guó)、羅馬尼亞、摩洛哥、日本、突尼斯、新加坡、英國(guó)各1例(1.3%)。

74例患者中男性36例，女性38例，年齡55(19～84)歲，其中17例(22.9%)無(wú)癥狀，41例(55.4%)有上腹痛、腹脹和不適等局部癥狀，16例(21.6%)出現(xiàn)體重減輕、虛弱和貧血等全身癥狀；71例患者記錄了腫瘤部位，其中位于胰頭部30例(42.3%)、胰頭和鉤突1例(1.4%)、鉤突6例(8.5%)、胰體6例(8.5%)、胰體尾15例(21.1%)、胰尾13例(18.3%)；72例患者記錄了腫瘤的影像學(xué)長(zhǎng)徑，中位數(shù)為8 cm(2～35 cm)，其中≤2 cm 2例(2.7%)，2 cm<～≤5 cm 18例(25.0%)，5 cm<～≤10 cm 25例(34.7%)，>10 cm 27例(37.5%)；63例患者記錄了腫瘤的囊實(shí)性資料，其中實(shí)性33例(52.4%)，囊性8例(12.7%)，囊實(shí)性22例(34.9%)；7例患者初次診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移灶，其中同時(shí)發(fā)生肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移2例(28.6%)，肝臟轉(zhuǎn)移2例(28.6%)，肺、胃竇和大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移各1例(14.3%)；26例(35.1%)患者行胰十二指腸切除術(shù)，20例(27.1%)患者行胰體尾或胰尾部切除聯(lián)合脾臟術(shù)，14例(18.9%)患者行局部切除術(shù)，14例(18.9%)未治療或姑息手術(shù)治療。手術(shù)切除率達(dá)81.1%。

三、pGISTs的病理學(xué)資料及基因突變情況

58例患者記錄了腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型，其中48例(82.7%)為梭形，2例(3.4%)為上皮型，8例(13.7%)為混合型；59例患者記錄了腫瘤組織核分裂象，其中33例(55.9%)<5個(gè)/50HPF，15例(25.4%)5<～≤10個(gè)/50HPF，11例(18.7%)>10個(gè)/50HPF。26例記錄了Ki-67指數(shù)，其中17例(65.4%)≤10%，9例(34.6%)>10%。免疫組織化學(xué)染色：CD117+97.3%(71/73)，Dog-1+81.5%(22/27)，CD34+71.0%(49/69)，SMA+39.2%(20/51)，S-100+11.5%(6/52)。根據(jù)mNIH風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)，2.8%(2/69)的患者為極低風(fēng)險(xiǎn)，17.3%(7/69)患者為低風(fēng)險(xiǎn)，79.7%(55/69)的患者為高風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)中風(fēng)險(xiǎn)患者。

14例患者行基因突變檢測(cè)，3例(21.4%)為野生型，11例(78.6%)發(fā)生了基因突變，其中6例(54.5%)攜帶c-kit第11外顯子突變，4例(36.4%)攜帶c-kit第9外顯子突變，1例(9.1%)攜帶c-kit第18外顯子DNA多態(tài)性突變。11例突變的患者中，7例(63.6%)為缺失突變，2例(18.2%)為重復(fù)突變，1例(9.1%)為多態(tài)性變異，1例未記錄突變類(lèi)型(表1)。

表1 14例胰腺胃腸間質(zhì)瘤患者的基因突變特征

四、pGISTs腫瘤囊實(shí)性特征與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性

對(duì)有完整資料的pGISTs患者進(jìn)行腫瘤囊實(shí)性特征和臨床病理參數(shù)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤的囊實(shí)性特征與腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)徑和核分裂象有顯著相關(guān)性，而與患者年齡、性別、腫瘤組織學(xué)類(lèi)型、Ki-67指數(shù)和mNIH分類(lèi)無(wú)顯著相關(guān)性(表2)。胰頭部的腫瘤多為實(shí)性，長(zhǎng)徑>10 cm的腫瘤多為囊實(shí)性，腫瘤核分裂象≤5個(gè)/50 HPF多為實(shí)性。

表2 63例胰腺胃腸間質(zhì)瘤患者腫瘤囊實(shí)性特征與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性(例)

五、患者生存時(shí)間及預(yù)后分析

60例患者有生存率數(shù)據(jù)，其中51例患者接受了根治性手術(shù)治療，其余9例接受非根治性治療。隨訪時(shí)間為5 d～83個(gè)月。60例患者的5年總生存率為82.8%(圖3A)；51例根治術(shù)后患者5年總生存率為88.8%，5年無(wú)病生存率為60.3%(圖3B)；接受姑息治療或未治療患者1年總生存率為51.9%，姑息治療1年病死率為33.3%(3/9)，死因?yàn)槟[瘤進(jìn)展。

圖3 60例行根治+非根治性治療的胰腺胃腸間質(zhì)瘤患者5年總生存曲線(3A)及51例行根治性手術(shù)治療患者的5年無(wú)病生存曲線(3B)圖4 胰腺胃腸間質(zhì)瘤核分裂象≤5個(gè)/50HPF、>5/50HPF(P=0.0003，4A)，≤10個(gè)/50HPF、>10個(gè)/50HPF(P=0.3075，4B)患者的術(shù)后無(wú)病生存率比較

選取41例資料完整的患者進(jìn)行影響生存期的單因素和多因素分析。單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，核分裂象>5個(gè)/50HPF(P=0.008，表3)、男性(P=0.083)和CD34陰性(P=0.055)與pGISTs術(shù)后早期復(fù)發(fā)有關(guān)，而mNIH的危險(xiǎn)分級(jí)、腫瘤組織學(xué)類(lèi)型、核分裂象(≤10個(gè)或>10個(gè)/50HPF)、腫瘤囊實(shí)性及服用伊馬替尼等與預(yù)后無(wú)關(guān)。多因素Cox回歸分析表明，僅核分裂象>5個(gè)/50HPF為影響pGISTs患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.023，表4)。

表3 41例胰腺胃腸間質(zhì)瘤患者影響預(yù)后的單因素分析

表4 41例胰腺胃腸間質(zhì)瘤患者影響預(yù)后的多因素分析

討 論

pGISTs是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，從2004年Yamaura首次報(bào)道該種病例[12]，截止至2020年，筆者檢索到的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)共71例，結(jié)合筆者所在醫(yī)院報(bào)道的3例患者進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧，顯示幾乎一半的病例來(lái)自中國(guó)，這可能與中國(guó)龐大的人口基數(shù)有關(guān)。男女間發(fā)病率無(wú)明顯差異，發(fā)病年齡為55(19～84)歲，與來(lái)自胃和小腸的GISTs相比[13][65(55～74)歲]，pGISTs的發(fā)病年齡更小，最早發(fā)病年齡僅為19歲。

pGISTs無(wú)典型的臨床癥狀，部分患者體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者以腹痛、腹脹和腹部不適等為首發(fā)癥狀，一些患者伴有體重下降、乏力和貧血等全身癥狀。筆者總結(jié)發(fā)現(xiàn)，幾乎所有位于胰頭的腫瘤患者都未出現(xiàn)黃疸癥狀，包括最大徑為19 cm的腫瘤[7]，這與胰腺癌有較大區(qū)別。可能的原因有：(1)腫瘤生長(zhǎng)的位置與胰腺癌不同；(2)腫瘤生長(zhǎng)非常緩慢，暫未出現(xiàn)黃疸癥狀；(3)部分腫瘤主要由囊性成分組成，無(wú)法完全阻斷膽管。

pGISTs缺乏典型的影像學(xué)表現(xiàn)。影像學(xué)檢查手段主要包括CT、MRI和超聲檢查。腫瘤可發(fā)生在胰腺的任何部位，最好發(fā)于胰頭部，其次是胰體尾部和胰尾部。腫瘤最大徑為8(2～35)cm，可分為實(shí)性、囊性或囊實(shí)性。相關(guān)分析表明，發(fā)生在胰頭的多為實(shí)性腫瘤，最大徑>10 cm的腫瘤多為囊實(shí)性。腫瘤在動(dòng)脈期表現(xiàn)出輕或中度強(qiáng)化。此外，少部分患者在診斷時(shí)已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肝臟、腹膜、網(wǎng)膜、肺和腹膜后轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟和腹膜。pGISTs與胰腺癌相區(qū)別的兩個(gè)影像學(xué)特征是病灶血供豐富和無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]，但根據(jù)這兩個(gè)特征來(lái)確診還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在影像學(xué)上，pGIST還需與胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤、胰腺囊腺瘤、囊腺癌和肉瘤樣癌等鑒別。同樣，血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)pGISTs沒(méi)有特異性的診斷意義。

pGISTs確診需要依賴組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)結(jié)果，必要時(shí)還需要進(jìn)行基因檢測(cè)輔助診斷。從組織學(xué)類(lèi)型來(lái)看，pGISTs主要分為梭形、上皮樣和混合型3種，是診斷的直接證據(jù)之一[15]。根據(jù)pGISTs的免疫表型特征，其主要輔助診斷的標(biāo)志物為c-kit(CD117)、CD34以及Dog-1，其他指標(biāo)如vimentin、SMA、S-100等蛋白表達(dá)率低或特異性不高，對(duì)診斷的幫助有限[16]。CD117是c-kit基因編碼的酪氨酸蛋白激酶蛋白，c-kit突變可以導(dǎo)致該蛋白持續(xù)激活，從而使細(xì)胞增殖失控。大約95%的GISTs表達(dá)CD117，是GISTs的高度靈敏和特異性標(biāo)志物，因此CD117陽(yáng)性可以輔助確診[17]。此外，血小板生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的CD34也是GISTs的重要標(biāo)志物，在成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤中表達(dá)，但其靈敏性與特異性較CD117低[18]。對(duì)于pGISTs而言，典型的組織學(xué)類(lèi)型聯(lián)合CD117+及CD34+即可確診，而對(duì)于擁有典型組織學(xué)表現(xiàn)但CD117-的病例，則需要進(jìn)一步評(píng)估Dog-1的表達(dá)。Dog-1為鈣離子依賴的受體激活氯離子通道蛋白，是另一種在GISTs中特異性高表達(dá)的蛋白，有報(bào)道稱其表達(dá)率高于CD117分子[19]，但本研究Dog-1的陽(yáng)性率僅為81.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CD117的97.3%，此為本研究的樣本量限制還是GISTs和pGISTs本身存在的差異，有待進(jìn)一步探究。當(dāng)分子免疫標(biāo)志物為CD117-、Dog-1+或CD117-、Dog-1-時(shí)，則應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)以明確pGISTs診斷[20]。

研究報(bào)道，GISTs主要的基因突變類(lèi)型為[21]c-kit基因突變(75%～85%)、PDGFRα基因突變(5%～10%)及野生型(15%～20%)。c-kit位點(diǎn)突變頻率從高到底依次為第11、9、13及17外顯子，突變形式包括小片段插入缺失、點(diǎn)突變、重復(fù)突變等。最常見(jiàn)的PDGFRα突變頻率由高到低依次為第18、12、14外顯子，其中80%以上為18號(hào)外顯子纈氨酸到天冬氨酸的錯(cuò)義突變，這也是GISTs伊馬替尼耐藥的重要機(jī)制[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，存在c-kit和PDGFRα突變的患者對(duì)酪氨酸激酶抑制劑治療更敏感，他們更有可能從伊馬替尼靶向治療中獲益[23]，因此，基因檢測(cè)是指導(dǎo)使用伊馬替尼的主要證據(jù)之一。本研究14例pGISTs患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，其中11例存在基因突變(78.5%)，均為c-kit基因，以第11外顯子的突變率最高，其次是第9外顯子，以缺失型突變?yōu)橹鳎c文獻(xiàn)報(bào)道的GISTs相似。

GISTs的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)依賴病理結(jié)果。Joensuu等[3]使用腫瘤大小和有絲分裂數(shù)來(lái)定義mNIH風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)，用以評(píng)估GISTs的侵襲性和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)中、高危GISTs的患者十分重要，借助該系統(tǒng)判斷是否需要服用伊馬替尼進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可降低患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究單因素和多因素Cox分析結(jié)果表明，核分裂象>5個(gè)/50HPF是pGISTs術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與一些研究[25]報(bào)道的核分裂象>10個(gè)/50HPF不同，這需要更大量的樣本進(jìn)一步分析和驗(yàn)證。

EUS-FNA對(duì)胰腺實(shí)體腫瘤的診斷準(zhǔn)確率高達(dá)75%～96%[26]，被認(rèn)為是pGISTs最佳的術(shù)前診斷方法。然而EUS-FNA有兩個(gè)缺點(diǎn)，一是成功取得腫瘤組織的概率較低，二是獲得的腫瘤組織量往往過(guò)少，不足以進(jìn)行病理檢測(cè)，因此，大多數(shù)pGISTs患者在手術(shù)后才得以確診，這可能也解釋了沒(méi)有術(shù)前新輔助治療病例報(bào)道的原因。

手術(shù)是pGISTs的主要治療方法[4]。腫瘤的大小和位置及其與周?chē)鞴俚年P(guān)系是決定手術(shù)方式的關(guān)鍵因素。位于胰頭的腫瘤主要手術(shù)方式是胰十二指腸切除術(shù)，對(duì)于胰體尾部和尾部的腫瘤常行遠(yuǎn)端胰腺切除，必要時(shí)聯(lián)合脾切除術(shù)，對(duì)于邊界清晰的小腫瘤一般行單純的腫瘤切除術(shù)。如果腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移，可考慮聯(lián)合臟器切除。一般來(lái)說(shuō)，pGISTs發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況很少，因此不推薦常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

pGISTs其他重要的治療手段包括伊馬替尼和碘-125放射治療。伊馬替尼是c-kit酪氨酸激酶活性的抑制劑，在GISTs治療中的有效性已得到公認(rèn)[27]。但在pGISTs中，筆者對(duì)使用和不使用伊馬替尼作為術(shù)后輔助治療的mNIH高危患者進(jìn)行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)兩組無(wú)疾病生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)，其有效性也有待更多病例確認(rèn)。碘-125粒子植入是晚期胰腺癌一種安全的治療手段[28]，但有文獻(xiàn)報(bào)道GISTs患者對(duì)放療的靈敏性不高[29]。既往文獻(xiàn)報(bào)道病例中，有2例肝轉(zhuǎn)移患者接受碘-125粒子植入治療，另1例肝臟和腹膜后轉(zhuǎn)移的患者接受碘-125聯(lián)合伊馬替尼治療，隨訪時(shí)間分別為6、13、30個(gè)月，至隨訪期結(jié)束，3例患者均存活。因缺乏大數(shù)據(jù)對(duì)照研究，碘-125粒子植入治療在晚期pGISTs中是否起著重要作用有待進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果顯示，pGISTs患者5年總生存率為82.8%，與胃(82.2%)和小腸(83.3%)GISTs患者相似[13]；接受根治性手術(shù)的患者術(shù)后5年總生存率為88.8%，優(yōu)于國(guó)內(nèi)GISTs報(bào)道的77.9%，但術(shù)后5年無(wú)疾病生存率僅為60.3%，低于文獻(xiàn)報(bào)道[30]。大多數(shù)pGIST復(fù)發(fā)發(fā)生在切除術(shù)后24個(gè)月內(nèi)，肝臟和腹膜是最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位，復(fù)發(fā)模式與GISTs相似[31]。不愿或者不能接受根治性手術(shù)的患者預(yù)后較差，1年總生存率僅為51.9%。但本研究報(bào)道的病例3較為特殊，該患者僅接受了消化道改道手術(shù)，隨訪提示患者存活55個(gè)月并且狀態(tài)良好，是目前報(bào)道過(guò)的未接受根治性和輔助治療而存活時(shí)間最長(zhǎng)的一位，或與該患者為低風(fēng)險(xiǎn)pGISTs及個(gè)體差異有關(guān)。

綜上所述，pGISTs好發(fā)于胰頭，大多數(shù)腫瘤體積較大，mNIH分級(jí)呈高風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤位置、腫瘤大小和核分裂象與其影像特征有相關(guān)性。手術(shù)切除率較高，核分裂象>5個(gè)/50HPF是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該病的基因突變率較高，最常見(jiàn)為c-kit基因的第11外顯子突變，缺失突變是最常見(jiàn)突變類(lèi)型。對(duì)于該疾病的診斷、治療和預(yù)后，仍然需要更多的病例分析研究證實(shí)。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明韋猛、白濤：實(shí)驗(yàn)操作、論文撰寫(xiě)；陳潔、王小波、符洪源、莫運(yùn)海：隨訪、數(shù)據(jù)收集整理、實(shí)驗(yàn)操作、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；黎樂(lè)群、吳飛翔：研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持