重視急性胰腺炎后糖尿病的發(fā)生與發(fā)展

錢(qián)蘇皖 童智慧

南京醫(yī)科大學(xué)金陵醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210002

【提要】 急性胰腺炎后糖尿病(PPDM-A)是AP患者常見(jiàn)的并發(fā)癥。與其他類(lèi)型的糖尿病相比，其發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法均有特殊之處。本文系統(tǒng)性闡述PPDM-A的命名變遷、診斷標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床特征及治療方法等，以期引起臨床醫(yī)師對(duì)PPDM-A發(fā)生與發(fā)展的重視。

AP是臨床常見(jiàn)的急危重癥，20%的患者會(huì)發(fā)展為重癥急性胰腺炎，出現(xiàn)胰腺壞死組織感染、器官功能衰竭等并發(fā)癥。近年來(lái)，隨著治療理念和綜合救治水平的提高，由胰腺壞死組織感染和器官功能衰竭所致AP患者的病死率已顯著下降，但其遠(yuǎn)期并發(fā)癥引起越來(lái)越多的關(guān)注，其中一個(gè)并發(fā)癥就是急性胰腺炎后糖尿病(post-acute pancreatitis diabetes mellitus, PPDM-A)。PPDM-A給AP患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命帶來(lái)巨大影響，與其他類(lèi)型的糖尿病相比，其發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法均有特殊之處[1-2]。但目前對(duì)PPDM-A的認(rèn)識(shí)仍顯不足，缺乏專(zhuān)門(mén)的管理方案。本文對(duì)PPDM-A的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)行闡述，以期在臨床及研究工作中有所借鑒。

一、PPDM-A的命名

國(guó)際上對(duì)胰腺外分泌疾病后糖尿病的命名還未完全統(tǒng)一，目前主要有3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus，T3cDM)和外分泌胰腺糖尿病(diabetes of the exocrine pancreas, DEP)兩個(gè)名稱(chēng)。T3cDM最早在2008年德國(guó)兩次小型研討會(huì)上提出[3-4]，2020年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)在“糖尿病醫(yī)療保健”一文中正式提及“3c型糖尿病”一詞[5]。DEP是新西蘭學(xué)者Petrov在2017年提出的，主要包括胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM)、胰腺癌相關(guān)糖尿病(pancreatic cancer-related diabetes,PCRD)、囊性纖維化相關(guān)糖尿病(cystic fibrosis-related diabetes, CFRD)等[6]，其中PPDM又包含PPDM-A和慢性胰腺炎后糖尿病(post-chronic pancreatitis diabetes mellitus,PPDM-C)(圖1)。相比較而言，兩個(gè)名稱(chēng)各有特點(diǎn)，T3cDM是1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)概念的延續(xù)，但這一名稱(chēng)包含甚廣，急、慢性胰腺炎，胰腺創(chuàng)傷，胰腺切除術(shù)，胰腺腫瘤，胰腺囊性纖維化，血色素沉著癥，纖維結(jié)石性胰腺病等胰腺外分泌疾病后的糖尿病均包括在內(nèi)，而DEP相對(duì)獨(dú)立，其下有專(zhuān)門(mén)的PPDM-A這一分類(lèi)，可與PPDM-C相區(qū)分。

圖1 外分泌胰腺糖尿病分類(lèi)(引自文獻(xiàn)[7])

此外，在臨床上還需區(qū)分“胰腺炎后新發(fā)糖尿病(new onset diabetes after pancreatitis，NODAP)”與“PPDM”這兩個(gè)概念的差別。當(dāng)AP或CP首次發(fā)作時(shí)，若通過(guò)檢測(cè)糖化血紅蛋白(hlycatedhaemoglobin,HbA1c)確認(rèn)胰腺炎發(fā)病之前無(wú)糖尿病，則使用NODAP來(lái)描述更為準(zhǔn)確。然而，若胰腺炎患者首次發(fā)作時(shí)未做HbA1c檢驗(yàn)，基線HbA1c和血糖的數(shù)據(jù)缺失，胰腺炎發(fā)病之前是否存在糖尿病不得而知，則采用PPDM描述更為合適。鑒于臨床上AP患者首次發(fā)作入院前及入院時(shí)HbA1c的數(shù)據(jù)常有缺失，所以使用PPDM-A表示急性胰腺后糖尿病較為恰當(dāng)[7]。在此，也呼吁臨床醫(yī)師在AP患者首次發(fā)作入院時(shí)需完善糖尿病的相關(guān)檢查。

二、PPDM-A的診斷標(biāo)準(zhǔn)和發(fā)病率

目前認(rèn)為，所有符合ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)且有AP病史的成年人都應(yīng)考慮PPDM-A，排除標(biāo)準(zhǔn)為已確診的T1DM、AP首次發(fā)作前的T2DM、或AP發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)的應(yīng)激性高血糖。之所以采用3個(gè)月閾值，是因?yàn)镠bA1c水平反映了患者測(cè)定前8～12周的平均血糖水平，具體診斷流程見(jiàn)圖2[1]。需要注意的是，PPDM-A的診斷并不一定要依賴于胰腺外分泌功能不全的存在，因?yàn)橹挥?0%的PPDM-A患者存在胰腺外分泌功能不全，且在T1DM和T2DM患者中也發(fā)現(xiàn)胰腺外分泌功能降低的情況[8]。

注：PPDM為胰腺炎后糖尿病；HbA1c為糖化血紅蛋白

PPDM是DEP最常見(jiàn)的亞型，PPDM-A約占PPDM的4/5[1]。2010年新西蘭PPDM-A的發(fā)病率為1.8/100 000[9]，我國(guó)尚無(wú)確切的發(fā)病率報(bào)道。2014年代謝、營(yíng)養(yǎng)和胰腺疾病的臨床流行病學(xué)調(diào)查(clinical and epidemiological investigations in metabolism, nutrition, and pancreatic diseases，COSMOS)小組發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析顯示，AP首次發(fā)作后約23%患者會(huì)發(fā)生PPDM-A[10]，我國(guó)臺(tái)灣省2015年的一項(xiàng)研究調(diào)查顯示，有AP病史的人群患糖尿病的終生風(fēng)險(xiǎn)至少是普通人群的2倍[11]。2020年Bharmal等[12]隨訪了AP發(fā)作后2年內(nèi)新發(fā)糖尿病的累積發(fā)生率，結(jié)果顯示NODAP的累積發(fā)生率在6個(gè)月時(shí)為3.3%，12個(gè)月時(shí)為7.2%，18個(gè)月時(shí)為9.2%，24個(gè)月隨訪時(shí)為11.2%，其發(fā)病率隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，提示臨床醫(yī)師需在AP發(fā)作后對(duì)PPDM-A高危人群進(jìn)行定期隨訪。

三、PPDM-A的發(fā)病機(jī)制

目前研究發(fā)現(xiàn)，PPDM-A的發(fā)病機(jī)制主要包括β細(xì)胞破壞、胰腺內(nèi)脂肪沉積、IL-6介導(dǎo)的慢性低度炎癥狀態(tài)、脂質(zhì)代謝紊亂、鐵代謝失調(diào)以及胰-腸-腦軸功能障礙所致胰腺激素和腸道激素異常[13]。腸道菌群紊亂是T2DM明確的發(fā)病機(jī)制之一，然而其在PPDM-A發(fā)生、發(fā)展中的作用目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

1.β細(xì)胞破壞：筆者所在團(tuán)隊(duì)對(duì)出院AP患者的內(nèi)、外分泌功能進(jìn)行了隨訪研究，發(fā)現(xiàn)胰腺壞死患者的糖尿病發(fā)生率較未發(fā)生胰腺壞死患者的糖尿病發(fā)生率高(38.2%比0，P=0.001)，多因素logistic回歸分析顯示胰腺壞死程度>50%是PPDM-A的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。廣泛的胰腺壞死后β細(xì)胞大量被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素嚴(yán)重缺乏，從而產(chǎn)生糖尿病。因此，出現(xiàn)胰腺壞死的AP患者中，β細(xì)胞破壞在PPDM-A的發(fā)生中起到重要作用。然而無(wú)胰腺壞死的AP患者也會(huì)發(fā)生PPDM-A，其β細(xì)胞破壞較少，胰島素的缺乏程度不至于使其發(fā)展成為糖尿病，提示無(wú)胰腺壞死的AP后糖尿病潛在的發(fā)病機(jī)制不限于β細(xì)胞破壞，炎癥因子降低β細(xì)胞對(duì)高糖的反應(yīng)性所致的胰島素抵抗、胰多肽分泌減少導(dǎo)致肝臟胰島素受體表達(dá)減弱可能是其主要發(fā)病機(jī)制[15]。

2.胰腺內(nèi)脂肪沉積：既往研究表明，PPDM-A患者的胰腺內(nèi)脂肪沉積顯著增加，為PPDM-A的危險(xiǎn)因素[16-18]。胰腺內(nèi)脂肪沉積導(dǎo)致胰腺周?chē)掷m(xù)存在一種慢性低度炎癥狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌不足、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損以及胰島素抵抗，以致糖代謝異常[19]。

3.IL-6：Lesina等[20]研究發(fā)現(xiàn)IL-6與PPDM-A顯著相關(guān)，并將IL-6確定為PPDM-A的主要細(xì)胞因子。循環(huán)IL-6通過(guò)降低胰島素刺激的胰島素受體β、胰島素受體底物-1和蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)的磷酸化來(lái)負(fù)向調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)，還可以通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集到組織來(lái)促進(jìn)炎癥的發(fā)展和隨后胰島素信號(hào)的中斷，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[21]。

4.胰腺激素：2018年P(guān)endharkar等[22]研究發(fā)現(xiàn)PPDM-A患者混合膳食試驗(yàn)后，血液中的胰島素、C肽水平顯著升高，但胰島素敏感性下降，餐后胰高血糖素和胰多肽水平無(wú)顯著變化?？赡艿慕忉尀樵赑PDM-A患者中存在早期β細(xì)胞代償機(jī)制，胰島素及C肽分泌增多，但胰島素敏感性會(huì)降低，且隨著病程進(jìn)展，β細(xì)胞開(kāi)始發(fā)生凋亡、壞死,導(dǎo)致胰島素分泌減少。

5.脂質(zhì)代謝：研究發(fā)現(xiàn)PPDM-A患者的脂質(zhì)代謝標(biāo)志物甘油與游離脂肪酸水平顯著上升，表明脂肪分解是PPDM-A重要發(fā)病機(jī)制。脂肪分解增加異位脂質(zhì)積聚會(huì)損害胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；肝臟脂質(zhì)的增加也會(huì)損害胰島素調(diào)節(jié)糖異生和激活糖原合成的能力；脂肪組織中脂解增加會(huì)促進(jìn)其他組織中脂質(zhì)的再酯化，并進(jìn)一步加劇胰島素抵抗，從而導(dǎo)致糖代謝紊亂[23]。

6.腸道激素：與T2DM相比，PPDM-A患者的餐后胃泌酸調(diào)節(jié)素、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和YY肽水平顯著降低，具體機(jī)制尚不明確，可能包括GLP-1信號(hào)通路受損、炎癥持續(xù)狀態(tài)、腸道免疫軸紊亂。另一個(gè)值得注意的是，在PPDM-A患者中，腸肽與促炎因子呈顯著負(fù)相關(guān)，這與T2DM患者截然相反[24]。

7.鐵代謝：PPDM-A患者的鐵調(diào)素水平顯著升高，腸道鐵吸收下調(diào)，循環(huán)鐵蛋白水平顯著降低，表明PPDM-A個(gè)體鐵代謝發(fā)生顯著改變?yōu)榘l(fā)病機(jī)制之一[25]，其原因可能為炎癥反應(yīng)減少細(xì)菌對(duì)鐵的利用，過(guò)量的鐵在線粒體中積累，導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而抑制三磷酸腺苷的產(chǎn)生，最終抑制胰島素的分泌[26]。

8.腸道菌群紊亂：在T2DM中腸道菌群通過(guò)影響主要代謝器官中的葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗，以及控制腸道激素的產(chǎn)生而影響糖代謝[27]。然而其是否為PPDM-A的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。但Petrov[28]認(rèn)為，AP的慢性炎癥和免疫系統(tǒng)激活可能通過(guò)改變腸道代謝環(huán)境、腸道通透性和腸-腦-胰軸來(lái)促進(jìn)腸道菌群改變，同時(shí)外分泌胰腺功能障礙也會(huì)通過(guò)影響十二指腸PH值引起腸道菌群改變，從而影響糖代謝。

四、PPDM-A的危險(xiǎn)因素

PPDM-A的發(fā)病危險(xiǎn)因素與T1DM及T2DM存在一定區(qū)別，男性、青年、肥胖、胰腺炎反復(fù)發(fā)作、胰腺外分泌功能障礙等均是其患病的危險(xiǎn)因素。值得注意的是，無(wú)論是輕癥還是重型AP都有發(fā)展成為PPDM-A的高風(fēng)險(xiǎn)，AP發(fā)作的嚴(yán)重程度與發(fā)展為PPDM-A的風(fēng)險(xiǎn)大小無(wú)關(guān)。

1.性別：研究表明，男性DEP的患病率顯著高于女性(1.32‰比0.93‰)，且PPDM-A和PPDM-C的發(fā)病率在男女性之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示男性患PPDM-A的風(fēng)險(xiǎn)比女性更高。然而胰腺癌相關(guān)糖尿病的患病率在男女之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。

2.年齡：年齡在20～29歲和30～39歲、有胰腺外分泌疾病病史的患者，新診斷糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群，40～59歲患DEP和T2DM的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，而60～79歲患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)往往高于DEP[30]，表明青壯年和中年人患PPDM-A的風(fēng)險(xiǎn)最高。

3.體重指數(shù)：英國(guó)的一項(xiàng)研究使用了常規(guī)體重指數(shù)范圍，結(jié)果表明與T1DM患者相比，PPDM-A及T2DM患者中肥胖個(gè)體比例顯著增高[31]，說(shuō)明肥胖個(gè)體患PPDM-A的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4.胰腺炎反復(fù)發(fā)作：2次或2次以上AP復(fù)發(fā)的患者胰腺總體積顯著降低，β細(xì)胞質(zhì)量顯著減少，患PPDM-A的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。但在復(fù)發(fā)1次或無(wú)復(fù)發(fā)的個(gè)體中，胰腺總體積沒(méi)有顯著減少，患PPDM-A風(fēng)險(xiǎn)并未增加[32-34]。

5.胰腺外分泌功能障礙：糖尿病患者胰腺外分泌功能障礙的發(fā)生率較高。囊性纖維化CTFR基因突變致使胰腺外分泌功能障礙，導(dǎo)致CFRD。2020年一項(xiàng)研究調(diào)查胰腺外分泌功能不全與PPDM-A之間間隔超過(guò)1年的個(gè)體，發(fā)現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙與PPDM-A的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著相關(guān)[34]。

6.其他：有AP病史的患者無(wú)論發(fā)作時(shí)病情的嚴(yán)重程度如何，都有發(fā)展為PPDM-A的高風(fēng)險(xiǎn)傾向,輕癥AP患者發(fā)展為PPDM-A的風(fēng)險(xiǎn)也很高。痛風(fēng)會(huì)增加女性患PPDM-A的風(fēng)險(xiǎn)，然而在男性當(dāng)中痛風(fēng)并非PPDM-A的危險(xiǎn)因素[35-36]。

五、PPDM-A的臨床特征與治療方法

PPDM-A的臨床特征為胰腺內(nèi)分泌及外分泌功能均受損，胰島損傷影響β、α和PP細(xì)胞分泌激素,低胰島素、胰高血糖素和胰多肽的結(jié)合導(dǎo)致血糖水平波動(dòng)大,從而導(dǎo)致血糖控制較差，從輕度損害到低血糖頻繁發(fā)作，即脆性糖尿病，其胰島素用量、HbA1c水平、重度低血糖和低血糖昏迷發(fā)生率顯著高于T2DM；其遠(yuǎn)期特征為患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，死亡年齡較低，病死率較高[37-39]。

由于疾病復(fù)雜程度不同，胰島素缺乏程度不同，目前尚無(wú)治療PPDM-A統(tǒng)一的實(shí)踐指南。藥物治療方面大多是經(jīng)驗(yàn)治療。目前推薦二甲雙胍為最佳一線治療藥物，因其可以提高PPDM-A患者生存率，但由于脆性血糖難以控制，有時(shí)又需要早期啟動(dòng)胰島素治療。其他一些經(jīng)典降糖藥物在臨床使用中需要關(guān)注的問(wèn)題也頗多。

1.二甲雙胍：在糖尿病早期血糖僅輕度升高或伴有明顯的胰島素抵抗時(shí)，推薦二甲雙胍。新西蘭全國(guó)胰腺和代謝疾病流行病學(xué)(nationwide epidemiology of pancreatic and metabolic diseases,NORMA)項(xiàng)目的一項(xiàng)研究表明，患有PPDM-A的個(gè)體中使用二甲雙胍者與從不使用抗糖尿病藥物者相比生存率顯著提高，但二甲雙胍對(duì)PCRD患者無(wú)效。目前二甲雙胍單藥劑量1 000 mg/d是PPDM-A最佳的一線藥物治療[40]。

2.胰島素：由于胰腺炎癥后β細(xì)胞功能障礙，腸道消化吸收障礙及腸促胰素分泌減少，機(jī)體對(duì)高血糖反應(yīng)敏感性降低，有時(shí)口服降糖藥很難控制PPDM-A血糖水平，導(dǎo)致啟用胰島素時(shí)機(jī)較早。研究表明胰島素作為PPDM-A的一線治療與顯著降低病死率無(wú)關(guān)，且與首次AP發(fā)作進(jìn)展為復(fù)發(fā)性AP或慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；可能的生物學(xué)機(jī)制包括胰腺內(nèi)脂肪沉積驅(qū)動(dòng)的胰腺組織低度炎癥和纖維化[41]。

3.其他降糖藥物：磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)屬于胰島素促泌劑，可增加胰島素的分泌，導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)增高，而慢性高胰島素血癥可能成為胰腺癌發(fā)生的高危因素；噻唑烷二酮類(lèi)藥物有增加骨折風(fēng)險(xiǎn)可能，而胰腺外分泌功能障礙患者容易合并骨質(zhì)疏松；α-糖苷酶抑制劑可能加劇現(xiàn)有的胰腺外分泌功能不足所致的消化不良；GLP-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶4抑制劑屬于腸促胰素類(lèi)藥物，這些藥物雖能促進(jìn)胰島素分泌，但胃腸道不良反應(yīng)明顯；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可增加尿糖排泄，降低血壓、血糖、血脂和血尿酸水平，但同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)丟失，有脫水及酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[42]。

4.拮抗抑胃肽(gastric inhibitory peptide,GIP)受體：隨著PPDM-A發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，由其發(fā)病機(jī)制驅(qū)動(dòng)的一些新藥物靶點(diǎn)為治療帶來(lái)新的希望。PPDM-A的一個(gè)特征是GIP水平升高和胃泌酸調(diào)節(jié)素水平降低[43]。Gasbjerg等[44]研究表明，GIP(3-30)NH2是一種有效和特異的GIP受體拮抗劑，能導(dǎo)致GIP誘導(dǎo)的胰島素分泌等受到82%的抑制。未來(lái)的研究可關(guān)注混合餐飲試驗(yàn)后給予GIP(3-30)NH2刺激對(duì)餐后胰島素分泌的影響，GIP對(duì)脂肪組織中三酰甘油沉積的重要性，以及GIP對(duì)餐后抑制骨吸收的重要性等問(wèn)題。

5.胃泌酸調(diào)節(jié)素模擬物(oxyntomodulin mimetics, OXM)：OXM是胰高血糖素原肽的衍生物，主要由腸道L細(xì)胞分泌, 其主要作用為調(diào)節(jié)飽腹感、胃排空和控制葡萄糖代謝。一項(xiàng)病例對(duì)照研究對(duì)葡萄糖依賴的胰島素肽、胰高血糖素樣肽-1、OXM和YY肽進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與T2DM患者和健康對(duì)照者相比，PPDM-A患者中OXM水平顯著降低,其顯著增加了胰島素抵抗并減緩了血糖波動(dòng)[45]，目前認(rèn)為合成具有最佳比例的GLP-1和胰高血糖素受體激活的OXM作為抗糖尿病藥物比修飾一種“母體”肽(即GLP-1和胰高血糖素)更有希望[46]。

6.酮癥模擬物：PPDM-A患者酮體和空腹血糖之間反向關(guān)聯(lián)，抑制酮體生成是AP發(fā)作后葡萄糖代謝紊亂的最早變化之一[47]。研究發(fā)現(xiàn)PPDM-A患者攝入含酮單酯β-羥丁酸(ketone monoester β-hydroxybutyrate，KEβHB)的飲料會(huì)急劇升高血酮體濃度并降低血糖濃度，外源性補(bǔ)充酮體是有前景的一種降糖治療[48]。然而值得注意的是，腹部脂肪分布會(huì)影響外源性補(bǔ)酮對(duì)PPDM-A的治療效果，特別是胰腺內(nèi)脂肪沉積高的個(gè)體，補(bǔ)酮可能無(wú)法獲得良好的血糖控制效果[49]。

六、總結(jié)與展望

綜上所述，PPDM-A臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，診斷及治療均存在一定難度，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。隨著PPDM-A發(fā)病機(jī)制的研究，特別是對(duì)胰腺外分泌和內(nèi)分泌如何通過(guò)分泌遞質(zhì)IL-6、GIP、OXM等與其他器官相互作用研究的不斷深入，基于其發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵致病靶點(diǎn)的新型治療方法有望實(shí)現(xiàn)，GIP受體、GLP-1受體和胰高血糖素受體活性的操縱以及外源性酮補(bǔ)充誘導(dǎo)等有望成為PPDM-A治療的重要策略。未來(lái)需要制定多學(xué)科的循證醫(yī)學(xué)指南，引領(lǐng)PPDM-A進(jìn)入規(guī)范化、系統(tǒng)化、精準(zhǔn)化以及個(gè)體化的診療新時(shí)代。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突