基于復雜網絡的缺血性腦卒中恢復期中藥組方規律研究

龐艷楣 林石思 梁平

【摘 要】 目的：利用復雜網絡分析方法，探索臨床對缺血性腦卒中恢復期治療的中藥組方規律。方法：制定納入、排除標準，對本院出院的有效病例的中藥方劑信息建立數據庫，構建藥物配伍網絡，通過Python 3.6和Gephi 0.9.2進行對藥物配伍網絡進行分析。結果：研究的245個病例以風痰阻絡證（82.86%）病例居多，涉及2537組藥方、150種中藥飲片。所涉及的中藥飲片大多數品種有出現用量超藥典規定用量范圍的情況，而總體超量使用頻次、超量幅度不高。在構建的藥物網絡中，度中心性最高點的15種藥物主要為活血化瘀藥、補氣藥、補血藥、化痰藥、平肝息風藥、利水滲濕藥、理氣藥。通過邊權重分析，得到最頻繁出現的藥物對為半夏與天麻，其次是半夏與茯苓、天麻與茯苓。該網絡的平均距離為1.70，其中99.45%節點對的距離為1或2，網絡的聚類系數為0.78，表明各藥物的聯系較為緊密。通過Louvain方法進行社區檢測獲得3個社區，其中社區3包含藥物組方分別由半夏白術天麻湯、補陽還五湯、天麻鉤藤飲、滌痰湯等經方化裁所得。結論：利用復雜網絡技術分析治療缺血性腦卒中恢復期的中藥用藥規律，發現在辨證論治治療缺血性腦卒中恢復期患者時，針對其病因病機，治則是標本兼治，治標有活血逐瘀、平肝息風、健脾利水、理氣化痰等，尤以活血逐瘀為主，治本有補氣健脾、補血養陰、補肝腎等。該結論可為臨床提供經驗參考。

【關鍵詞】 缺血性腦卒中;恢復期;中藥組方規律，復雜網絡

【中圖分類號】R743.3 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2022）08-0008-07

腦卒中是一種高發于中老年人的腦血管疾病，是我國成人致死、致殘的首位病因。根據統計，我國的腦卒中患者死亡率遠高于世界平均水平，每年由腦卒中致死的患者高達188萬[1]。缺血性腦卒中又稱腦梗死[2]，屬于中醫學“中風病”，是腦卒中最常見的類型，并且占據了腦卒中的主要比例[3]。根據《中國腦卒中防治報告2019》概要[4]顯示，我國40歲及以上的人群中缺血性腦卒中發病率由2005年的112/10萬升高至2017年的156/10萬。缺血性腦卒中恢復期是神經系統功能恢復和預后的重要時期。中藥治療是綜合治療缺血性腦卒中者神經功能恢復的重要手段之一。目前，我院已在治療中風病、改善缺血性腦卒中神經功能缺損、降低致殘和避免中風復發中積累了豐富的臨床經驗。基于已有的中藥處方藥物關系網絡進行用藥規律研究，對掌握與傳承中醫藥防治疾病的經驗具有重要意義。

本文從我院收治的診斷為“腦梗死”的病例，按照納入標準和排除標準篩選出符合條件的病例，將病例用藥處方的藥物關系構建成復雜網絡，利用復雜網絡分析方法研究中藥組方規律，并對核心用藥關系進行分析，以期為臨床提供經驗參考和探索發掘醫院制劑處方的新思路。

1 資料來源與方法

1.1 納入標準 研究對象同時滿足五個標準：①西醫主要診斷為“腦梗死”;②年齡40～85歲;③在發病2周至6個月之間，進入恢復期;④住院期間使用口服中藥飲片或中藥配方顆粒;⑤出院情況為“好轉”。

1.2 排除標準 只要符合以下一條即可排除： ①合并有出血性腦卒中患者;②急性期及后遺癥期腦卒中、短暫性腦缺血發作及無癥狀腦梗塞的患者;③明確由腦部腫瘤、腦內寄生蟲、腦外傷、血液病等相關疾病引起的腦卒中患者;④合并嚴重臟器功能不全或衰竭者;⑤合并影響本次研究的其他疾病者。

1.3 一般資料 從醫院病案室的“廣東省醫療機構病案統計管理系統”檢索2016年1月至2018年12月出院、診斷為“腦梗死”的2281個病例，按照納入標準和排除標準篩選出符合條件的245個病例。其中，男性142例（57.96%），女性103例（42.04%）。患者年齡分布在41～85歲，平均年齡（66.39±10.90）歲。按辨證診斷[3]，這些病例包含風痰阻絡證203例（82.86%），氣虛血瘀證18例（7.35%），痰熱腑實風痰上擾15例（6.12%），痰瘀互阻證7例（2.86%），肝腎虧虛證1例（0.41%），痰熱內閉證1例（0.41%），涉及共2537組藥方、150種中藥。

1.4 處方數據規范化 將2537組藥方的數據建立成處方數據庫，并參照《中國藥典》（2020年版），對處方中的飲片名稱和中藥單味顆粒名稱進行統一規范，如將法半夏、法半夏顆粒統一為半夏，將黑順片、附子顆粒統一為附子，將黃芪、黃芪顆粒統一為黃芪。

1.5 數據分析方法 將數據庫中2537組藥方的用藥關系構建成無向帶權的配伍網絡，其中每個節點表示一種藥物，每條邊表示兩個邊端點代表的藥物出現在同一張處方中，即存在配伍關系，邊的權重表示兩種藥物出現在同一藥方的劑數。使用networkx python庫對藥物配伍網絡進行存儲和網絡性質測量（包括節點數、邊數、中心性、路徑長度等指標），用Gephi 0.9.2對網絡進行可視化，再用Louvain算法[5]，對藥物配伍網絡進行社區檢測，從而了解缺血性腦卒中恢復期治療上的用藥規律。

2 結果

2.1 高頻次藥物信息 統計高頻次（出現頻次300以上）的22種飲片的用藥劑量及相應的頻次，對照中國藥典2020年版（以下簡稱“藥典”）的用量范圍，發現22種飲片用量均超出藥典的用量范圍，其中，白芍最大用量是藥典最高用量范圍的4倍，其次是天麻、地龍、川芎，最大用量均是藥典最高用量范圍的3倍。22種飲片中，活血化瘀藥6種、補氣藥4種、理氣藥3種、補血藥2種、化痰止咳平喘藥2種、平肝息風藥2種，利水滲濕藥、清熱藥、開竅藥各1種，說明活血化瘀藥占主導地位。具體見表1、表2。

2.2 網絡構建及可視化 根據2537組藥方的用藥關系構建出一個包含150個節點、3409條邊的無向帶權網絡。其中網絡中的所有節點都屬于同一個連通分量，即網絡中的節點互相可達。網絡的可視化結果如圖1所示，其中節點的顏色越深表示節點的度越大，邊的顏色越深表示邊的權重越大。7CD55675-62F4-4E68-B1CE-FA2DC749B56C

2.3 度中心性 度中心性是刻畫網絡節點重要性最直接的指標，其取值范圍在0～1。節點的度中心性越大，說明節點在網絡中的參與度越高，代表的藥物越重要。表3展示了度中心性排名前15的藥物的一些統計量及其所屬類別。這些藥物為茯苓、白術、黃芪、半夏、丹參、天麻、當歸、甘草、地龍、川芎、膽南星、桃仁、紅花、牛膝和陳皮，包含活血化瘀藥5種、補氣藥3種、補血藥1種、化痰藥2種、平肝息風藥2種、利水滲濕藥1種和理氣藥1種，其中活血化瘀藥占主導地位。度中心性排位前15的藥物在2537劑處方中亦有著較高的出現頻次，說明這些藥物可能是缺血性腦卒中恢復期治療的關鍵藥物。

2.4 邊權重 邊的權重表示兩種藥物同時出現在一組藥方的頻率，可以反映兩種藥物互相關聯、被同時使用的強度。表4展示了網絡中邊權重排名前30的節點對。

2.5 路徑長度和聚類系數 節點對的路徑長度是連接這個節點對經過的邊數，網絡中所有藥物節點對之間最短路徑長度的最大值即為網絡的直徑。在缺血性腦卒中恢復期用藥藥物配伍網絡中，網絡的直徑為3，平均路徑長度為1.70。表5展示了該網絡所有節點對的最短路徑長度的分布，表中“頻數”為特定最短路徑長度在網絡中出現的次數，“比率”為頻數占總頻數的比例。其中，網絡中大多數節點對（99.45%）的距離小于等于2，表示各種藥物之間的聯系較為緊密。聚類系數是網絡中節點的鄰接點互相有連接關系的概率，反映了網絡中節點結集成團的程度。在缺血性腦卒中恢復期用藥藥物配伍網絡中，網絡的聚類系數為0.78，表明網絡中節點的聚集程度較高。同時，由該網絡的平均路徑長度較小、聚類系數較大可以發現，該網絡是一個“小世界網絡”。

2.6 社區檢測 社區檢測又稱社區發現和網絡聚類，能將網絡中緊密連接的節點劃分在同一個社區，從而有效揭示節點的派系關系。本研究的藥物節點被劃分到三個社區，分別由60種、36種、54種藥物組成。表6列出了各社區中度≥50的節點表示的中藥，其中社區3的藥物頻次、度值均較高，包含了半夏白術天麻湯、補陽還五湯、天麻鉤藤飲、滌痰湯加減，顯示治法以燥濕化痰、平肝熄風、活血通絡、養血逐瘀為主。

3 討論

3.1 用藥劑量、頻次分析 研究發現，涉及的150種藥物相互之間沒有配伍禁忌，也沒發生藥物不良反應，但大多數品種有出現用量超藥典規定用量范圍的情況，而總體超量使用頻次、超量幅度不高。中藥劑量的確定應與藥材質量、患者疾病緩急情況和身體素質、時節、地域等密切相關。藥典凡例中表明，中藥飲片的用量“必要時可根據需要酌情增減”，中藥飲片因不同劑量發揮不同的功效也常見報道，歷代醫家也有善于使用超大劑量中藥治療急癥的經驗[6]。為保障用藥安全，有醫院在HIS系統中安裝實時監控軟件進行超劑量的維護，對有毒中藥飲片按照藥典的劑量上限、無毒中藥飲片按照藥典劑量上限的2倍進行超劑量的維護。醫生開具更高劑量時，系統會及時提醒須重新輸入密碼確認[7]。

22種高頻中藥按功效分類，統計分析結果顯示，所有藥物共涉及8大類別，其中累計使用頻次最高者為活血化瘀藥，共7522次，頻率為30.59%（該類藥物用藥頻次/總用藥頻次）;其次為補益藥（包括補氣藥、補血藥），共5968次，頻率為24.27%;平肝息風藥（2933次）頻率為11.93%;化痰藥（2786次）頻率為11.33%。

活血化瘀藥的使用頻次位居首位。血瘀是缺血性腦卒中患者恢復期病因的核心[8]，血瘀貫穿中風病的始終[9]。中醫認為，痰可致瘀，瘀可致痰，痰瘀互結。痰瘀能夠繼續滯于腦竅，加重缺血性中風恢復期患者的病情[10]。在治療缺血性腦卒中恢復期痰證患者時，根據“久病多瘀”，臨床考慮到患者痰瘀互結的可能，適當加入丹參、紅花、桃仁等活血化瘀藥，既可針對血瘀證發揮治療作用，也可以治療痰瘀互結，使瘀血消散，脈道通暢，能有效改善患者病情預后，防止缺血性腦卒中的再次發作，體現了中醫未病先防的思維與實踐。

補益藥（包括補氣藥、補血藥）的使用頻次位居第二。氣陰兩虛是缺血性腦卒中患者恢復期的一個重要病機[8]。中醫基礎理論認為，氣有推動作用，氣虛則無力行血，致血脈運行不暢，產生瘀血，瘀血痹阻腦竅經絡，繼而發病。缺血性腦卒中恢復期患者大多發病日久，而久病易耗氣傷血。根據“正氣存內，邪不可干”的指導思想，選用白術、當歸、黃芪等益氣養血之品，扶正以祛邪，對于久病后氣血兩虛、血行不暢具有較好的療效，促進患者疾病的向愈。

3.2 核心藥物分析 研究結果顯示，本院治療缺血性腦卒中恢復期的核心中藥有茯苓、白術、黃芪、半夏、丹參、當歸、天麻、甘草、地龍、川芎、膽南星、紅花、桃仁、牛膝等，這些藥物具有較高的使用頻次、度中心性。其中，茯苓利水滲濕、健脾安神;白術補氣健脾、燥濕利水，具有包括擴血管和腦保護等作用[11];黃芪補氣升陽，行氣健脾，具有保護心血管和神經系統的作用[12];半夏燥濕化痰、消痞散結，可用于痰飲眩暈[13];丹參活血祛瘀、除煩安神，能改善微循環、降血脂、抗凝、抗血栓[14];天麻息風止痙、祛風通絡，有鎮靜、降血壓、抑制血小板聚集等作用[15];當歸補血活血，具有抑制血小板聚集、抗血栓、降血脂等作用[16];甘草能補中益氣、調和藥性;地龍清熱息風、通絡祛瘀;川芎為血中之氣藥，有活血行氣、祛風止痛之功效，能改善微循環、鎮靜解痙[17];膽南星善祛經絡風痰、開竅醒神;紅花、桃仁可活血祛瘀，改善微循環[18-19];牛膝逐瘀通絡、滋補肝腎等。根據藥理研究[20]，以上藥物對神經系統的藥理作用包括鎮靜、催眠、抗驚厥等。在對循環系統的藥理作用方面，除了半夏有促凝血作用外，大多數藥物具有降低血液黏滯性，抑制血小板聚集，而呈現抗凝血，抗血栓形成，甚至溶解血栓等作用。可見，以上藥物均符合治療缺血性腦卒中恢復期的用藥規律。

3.3 臨證與組方規律分析 所抽取的245個病例中，以風痰阻絡證203例（占82.86%）居多，這與《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》描述“風痰阻絡證，多見于腦梗死的急性期”有偏差，是因為抽查的病例來自住院患者，處方主要來自患者急性期入院后2～6周至情況穩定恢復期初期的用藥。對于剛進入恢復期初期的患者，大多遺留急性期的表現。7CD55675-62F4-4E68-B1CE-FA2DC749B56C

邊權重排序、社區檢測結果顯示，社區3中度≥50的藥物品種數最多，度值普遍較高，藥物相互間也有較大的邊權重。經專家確認，社區3包含的藥物組方是我院常用治療缺血性腦卒中恢復期的基礎方，分別由半夏白術天麻湯、補陽還五湯、天麻鉤藤飲、滌痰湯等經方化裁所得。社區1、2的藥物均可隨證用作社區3藥物組方的補充。中風的病理性質多為“本虛標實”“本虛”見于氣虛、陰虛、腎虛等，“標實”見于痰濁、瘀血等[21]。氣陰兩虛、瘀血阻絡是缺血性腦卒中恢復期的基本病機[22]。

我院在辨證論治治療缺血性腦卒中恢復期患者時，針對其病因病機，治則是標本兼治，治標有活血逐瘀、平肝息風、健脾利水、理氣化痰等，尤以活血逐瘀為主，治本有補氣健脾、補血養陰、補肝腎等。較大程度地改善了患者氣陰兩虛、瘀血阻絡、陰虛風動、風火夾痰等癥狀。實踐證明，我院臨床在治療缺血性腦卒中患者時，重視繼承傳統，善用這些經方，推陳出新，取得很好的臨床效果。

研究通過應用復雜網絡分析方法，研究了我院臨床治療缺血性腦卒中恢復期的用藥規律，也為研究中醫傳統方劑在實際臨床應用的實用性、科學性提供了新的思路，但由于中老年患者病情大多較為復雜，故按納入標準和排除標準篩選最終納入研究的樣本數較小，臨床用藥仍須結合患者實際。

參考文獻

[1]侯玉梅，曾慧，張晨陽，等.基于數據挖掘的缺血性腦卒中患病風險預測[J].中國老年學雜志，2021，41（1）：177-181.

[2]石江偉，于濤，高秀梅. 從臨床藥理學角度探討中藥治療急性腦梗死研究進展[J]. 中草藥，2015，46（14）：2160-2166.

[3]高長玉，吳成翰，趙建國，等.中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）[J].中國中西醫結合雜志，2018，38（2）：136-144.

[4]《中國腦卒中防治報告2019》編寫組.《中國腦卒中防治報告2019》概要[J]. 中國腦血管病雜志，2020，17（5）：272-281.

[5] BLONDEL V D， GUILLAUME J L， LAMBIOTTE R， et al. Fast unfolding of communities in large networks[J]. Journal of statistical mechanics： theory and experiment，2008（10）：10008.

[6]王永炎，張啟明，于東林.“重劑起沉疴”與“輕量釋頑疾”辨析[J].中醫雜志，2011，52（19）：1645-1646.

[7]方瑞華，傅躍青，馬天紅.基于安全用藥的中藥飲片超劑量使用分析[J].中醫藥管理雜志，2019，27（18）：183-185.

[8]劉鳴曦，王玉，萬海同. 基于數據挖掘萬海同治療缺血性腦卒中恢復期用藥規律研究[J]. 新中醫，2020，8（52） ： 9-12.

[9]徐銀銀，王圓圓，樊煒駿，等.通元法針刺治療中風病恢復期氣虛血淤證的臨床療效觀察[J].醫學理論與實踐，2019，32（12）：1845-1847.

[10]趙貝貝，崔曉峰，金遠林，等.祛瘀生新1號方治療缺血性中風恢復期的臨床觀察[J].光明中醫，2018，33（3）：306-308.

[11]岳美穎，潘媛，敖慧.白術化學、藥理與臨床研究進展[J].亞太傳統醫藥，2016，12（5）：66-68.

[12]姜輝，顧勝龍，張玉婷，等.黃芪化學成分和藥理作用研究進展[J].安徽中醫藥大學學報，2020，39（5）：93-96.

[13]何華康.半夏的化學成分及其藥理作用的研究進展[J].當代醫藥論叢，2020，18（7）：18-20.

[14]董帥，王輝，謝治深. 丹參功用本草考證及現代藥理認識[J]. 遼寧中醫藥大學學報，2019，21（11）：152-155.

[15]許廷生，陸龍存，黃子冬.天麻有效成分的藥理作用分析與臨床應用研究進展[J]. 中醫臨床研究，2020，12（21）：133-135.

[16]董培良，李慧，韓華. 當歸及其藥對的研究進展[J]. 中醫藥信息，2019，36（2）：127-130.

[17]蒲忠慧，代敏，彭成，等.川芎生物堿的物質基礎及藥理作用研究進展[J]. 中國藥房，2020，31（8）：1020-1024.

[18]邵禮梅，許世偉，蘇玉娟. 紅花藥物分析、化學成分及現代藥理研究進展[J]. 中醫藥信息，2017，34（2）：123-125.

[19] 許筱凰，李婷，王一濤，等. 桃仁的研究進展[J]. 中草藥，2015，46（17）：2649-2655.

[20]王依明，王秋紅. 半夏的化學成分、藥理作用及毒性研究進展[J]. 中國藥房，2020，31（21）：2676-2682.

[21]李祥，楊文明.缺血性中風氣虛血瘀理論探討[J].中醫藥臨床，2015，27（5）：601-603.

[22]萬海同，侯群，劉華，等.缺血性中風氣陰兩虛、瘀血阻絡證診斷與療效評定標準（試行）[J].世界中西醫結合雜志，2015，10（4）：581-582.

（收稿日期：2021-09-01 編輯：陶希睿）7CD55675-62F4-4E68-B1CE-FA2DC749B56C