中藥湯劑治療惡性腹水臨床療效的Meta分析*

楊靜怡 夏黎明 祝永福 蘇 雅

惡性腹水(Malignant ascites,MA)是指與腫瘤相關的腹腔內液體的異常積聚，約占所有腹水成因的10%[1,2]。其發病率及病死率與日俱增，已嚴重威脅中國人群健康[3]。中醫學多將惡性腹水描述為“鼓脹”或“水脹”，一般將其發病病機概述為在本虛的基礎上，以氣、血、水三者互相膠結而為病，治療多以攻補兼施為主[4]。目前關于MA的治療除了利尿、腹腔穿刺引流、腹腔內化療等傳統方法，免疫及靶向治療也相繼興起，然而各種治療手段各有局限，總體療效尚不能讓人滿意[5]。因此有效控制腹水的發生、緩解患者的不適癥狀、改善患者的生存質量已成為惡性腹水治療的主要攻堅方向。中醫藥作為輔助治療此病的一個重要手段，能夠協同西醫治療增效減毒，提高抗腫瘤效率，提高MA患者生存質量，穩定病情。為此，本研究采用Meta分析方法，系統評價中藥湯劑治療惡性腹水的臨床療效，以期能夠為惡性腹水的中西醫結合治療提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據知識平臺、維普數據庫，檢索時間為建庫至2020年10月，收集運用中藥湯劑治療惡性腹水的RCT研究，并追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞：①惡性腹水、②癌性腹水、③惡性腹腔積液、④癌性腹腔積液、⑤中醫、⑥中藥。檢索方式為：①+⑤、①+⑥、②+⑤、②+⑥、③+⑤、③+⑥、④+⑤、④+⑥。

1.2 文獻篩查

1.2.1 納入標準試驗類型：臨床隨機對照試驗。試驗對象：①惡性腫瘤病理學診斷明確，并且影像學檢查提示存在腹腔積液，腹水細胞學發現癌細胞；②組間均衡性好；③無嚴重并發癥；④預計生存期超過1個月。干預措施：治療組為中藥湯劑配合對照組所用方法治療，對照組為腹腔灌注或西醫常規治療。結局指標：①腹水控制有效率：以常規的實體瘤療效評價標準作為參照,有效率取完全緩解及部分緩解例數總和占全部例數中的占比；②生活質量提高率：采用Karnofsky評分法，規定生活質量提高的評判標準為治療后KPS評分較治療前增加10分。

1.2.2 排除標準①非RCT類型的研究；②實驗研究非臨床治療性，研究結果未報道療效指標或療效評價標準缺乏規范性；③重復發表或者抄襲的文獻；④不符合納入標準的文獻。

1.3 文獻質量評價和數據提取由2名研究者按照相關的納入與排除標準，進行文獻的初篩、復篩，并對最終納入的文獻提取有效的指標數據。并對最終納入的RCT研究以Cochrane手冊建議的標準為參照[6]，進行相關的方法質量學評價，要點如下：①具體的隨機分配方法；②是否隱匿分組；③是否實施盲法；④結果數據是否完整；⑤有無存在選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。最后一步是進行交叉核對，如若存在結論不統一，可由雙方討論解決問題或協同第三方共同進行質量評價。

1.4 統計學方法本次系統分析選用RevMan 5.3統計軟件進行。效應分析統計指標選擇相對危險度(RR)，以95%置信區間(CI)作為區間估計。各研究的異質性檢驗采用I2檢驗，一般I2檢驗值低于50%，采用固定效應模型合并效應量進行分析；反之，則采用隨機效應模型分析。使用漏斗圖來評估最終納入的RCT研究有無發表偏倚性的存在。

2 結果

2.1 文獻檢索結果統計初次檢索到相關文獻共2249篇，剔除1716篇重復文獻后，再通過粗略閱讀文獻題目及摘要，經過初次篩選獲得文獻274篇，進一步詳細閱讀全文后，剔除不符納入標準的文獻236篇，并排除結局指標不符合要求的文獻22篇，最后共計收入16篇[7-22]，16項RCT試驗的基本資料詳見表1。

表1 納入研究的基本資料特征

2.2 納入研究的質量評價納入的16個研究均有描述隨機分組，其中13個研究[7，8，10-12，14-18，20-22]采用隨機數字表法分組，1個研究[13]采用區組隨機化分組，1個[19]采用分層隨機化分組，1個[9]運用拋硬幣法分組,其余研究未具體描述分組方法；關于盲法，僅有1個研究[15]提及單盲分組，其余研究均未描述是否進行隱匿分組及實施盲法；另有3個研究[8,15,19]報道了病例脫落情況，是否選擇性報告結果及其他偏倚來源，所有研究均未提及。見圖1。

圖1 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 腹水控制有效率16個研究[7-22]均有報道腹水控制有效率，統計學異質性在各研究間不存在(P=0.72，I2=0)，該項系統評價選擇固定效應模型。結果表明，2組腹水控制有效率差異存在統計學意義[RR=1.47,95%CI(1.35,1.61),P<0.00001]，中藥的參與有利于腹水的控制。見圖2。

圖2 治療后腹水控制有效率比較

2.3.2 生存質量改善率8個研究[9,11,14-19]報告了生活質量改善率，無統計學異質性(P=0.56，I2=0)。結果顯示，相比單純西醫組，中藥湯劑參與組更能提高患者的生活質量[RR=2.08，95%CI(1.67,2.58)，P<0.00001]。見圖3。

圖3 治療后生存質量改善率比較

2.3.3 納入研究發表偏倚漏斗圖的制作運用Revman 5.3軟件完成，關于納入研究發表性偏倚的檢測，選取腹水控制有效率作為衡量指標。結果表明，納入研究的散點大多集中分布在漏斗中上段，個別散落在下段，提示納入文獻的發表偏倚性不大。見圖4。

圖4 漏斗圖分析

3 討論

惡性腹水是惡性腫瘤患者晚期的常見并發癥之一，因其增長迅速、出現反復、難以控制的特點，可致患者出現呼吸困難、尿少、腹脹、雙下肢浮腫、食欲不振、納差、電解質紊亂、焦慮抑郁及失眠等呼吸、循環、消化系統功能的癥狀及心理情況方面的變化，嚴重影響患者的生活質量及精神狀態，后期逐漸發展為惡病質更不能耐受腫瘤治療，阻礙了疾病的進一步治療，同時也加速了疾病的進展[23-25]。惡性腹水一旦出現，腫瘤患者的半數生存期平均為5.7個月，且病死率高，有相關研究提示腹水患者超過6個月的病死率甚至高達84%[1，26]。當前的現代醫學治療手段如利尿、腹腔引流、腹腔內化療及熱灌注化療以及免疫、靶向治療等[25,27-30]，有療效但是癥狀易反復，且不良作用較明顯，經濟成本亦較大，于大多MA患者而言亟需簡便廉效的治療方法。

惡性腹水在中醫學中被認為是“鼓脹”或“水脹”，綜合歷代醫者觀點通常將其基本病機概括為本虛標實。夏黎明教授將惡性腹水之所以難以治療的關鍵病理要素歸因于瘤邪[31]。夏教授認為腫瘤患者因放化療等腫瘤常規治療傷及臟腑元氣，尤以脾失運化、肝失疏泄、腎氣衰敗為要，臟腑功能不能正常調節，以致元氣不能化生，瘤邪產生。反之瘤邪繼續損傷臟腑，阻塞脈絡，使得氣、血、水不能暢行，致患者身體漸衰，進而氣血水飲停于腹中，發為腹水，而腹水又可作為新的病理因素加重氣機紊亂、滯停不前，使得疾病進入一個惡性循環的過程。因此在治療惡性腹水時應審證求因，辨證論治，攻補兼施。夏教授提出扶正亦是祛邪，祛邪即為扶正，不復正氣，則難以御邪，難除實邪，而邪不除正氣亦不能復。中藥湯劑符合辨證論治的中醫治則，李政等[14]運用葶藶甘遂逐水飲聯合化療可明顯提升癌性腹水患者生存質量及免疫功能，也說明了中醫藥介入腹水治療有一定減毒抗癌作用。

本文使用Meta分析對16項中藥湯劑治療惡性腹水的RCT臨床數據進行合并分析，結果表明，相比單純西醫治療，中藥湯劑的參與能夠提高腹水控制有效率及生活質量評分。提示中醫藥干預惡性腹水療效確切，中西醫結合治療值得重視與推廣。

本研究中可能影響結果論證的局限性如下:①納入研究均未提及是否進行隱匿分組，關于是否實施盲法，亦僅有1項研究提及單盲，因而并不能完全保證所納入RCT研究的真實性和可靠性，從而不可避免地導致實施偏倚以及測量偏倚的存在；②納入研究均為中文文獻，質量一般，且存在種族偏倚，降低了本研究的論證強度和普適性；③多數研究治療療程為2～4周，療程時間較短，且未進行隨訪，可能會影響療效的判斷；④對于療效指標多是采用腹水控制有效率及生存質量改善率，尚缺乏中醫的衡量標準來評估中醫學對于惡性腹水的療效；⑤各個研究中使用的中藥湯劑的方藥組成、服用劑量、西醫治療方案以及各研究人群的原發腫瘤、腫瘤分期及病程等不盡相同，增加了臨床的異質性。此次系統評價對今后的研究工作有了重要的提示，為了評價中藥湯劑治療惡性腹水療效的精確性及有效性，仍需要設計更加合理、操作更加規范的隨機雙盲臨床試驗來進一步驗證結果。