基于中醫傳承輔助系統的中醫治療干眼癥用藥規律研究

周世琴,謝鵬飛,李青青,霍 勤

(1.河南省中醫院,河南 鄭州 450002；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000；3.河南省老干部康復醫院,河南 鄭州 450008)

干眼癥是由某種或多種原因引起淚液質、量或流體動力學異常,從而導致淚膜不穩定,或伴有眼表功能損害的慢性眼科疾病[1]。干眼癥的病因十分復雜,如視頻終端的廣泛使用、環境污染、全身性疾病、眼局部炎癥、眼部手術和藥物使用等[2]。該病發病機制目前尚無確切定論,多認為與炎癥、免疫、細胞凋亡及性激素水平變化等有關。西醫多采用對癥治療,可在一定程度上緩解眼局部癥狀,但不能根除病因,復發率較高。中醫治療該病療效較好,能顯著改善癥狀與體征,提高患者生活質量。因此探討、總結中醫治療該病的用藥規律,具有重要的臨床意義。本文收集整理近年中醫治療干眼癥的文獻和名老中醫經驗方,運用中醫傳承輔助平臺系統(V2.5)總結分析干眼癥的中醫治療用藥規律,挖掘臨床治療干眼癥的潛在思路,以提高該病的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索 ①期刊文獻:發表時間1998年10月至2019年10月。中國知網、萬方的高級檢索方式:主題詞＝干眼癥,或含主題詞＝白澀癥；維普的高級檢索方式:題名或關鍵詞＝干眼癥,或含題名或關鍵詞＝白澀癥。②醫案著作文獻:通過國家圖書館(網址http://www.ucdrs.superlib.net/)、超星數字圖書館和讀秀學術搜索查找眼科名老中醫的相關書目,書籍出版日期不限,再以“干眼癥”或“白澀癥”為檢索詞,篩選符合要求的醫案著作文獻。名老中醫的篩選標準為國醫大師(2009年、2013年、2017年公示)、國家中醫藥管理局第1～6批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師(1990—2018年公布)、國家中醫藥管理局中醫藥傳承與創新“百千萬”人才工程(岐黃學者)(2018年公示),其中眼科專業共有30人。

1.2 文獻篩選 將檢索到的期刊文獻保存并導入知網研學(原E-Study),通過文獻管理軟件進行文獻查重,刪除重復文獻。再對其他期刊文獻及醫案著作文獻進行全文閱讀,根據納入排除標準篩選出符合要求的文獻。

1.3 納入標準 ①文獻中診斷標準符合西醫干眼癥[參照《干眼臨床診療專家共識(2013年)》][1]或中醫白澀癥(參照《中醫眼科學》)[3]。②文獻中干預措施以內服中藥為主,藥味≥2味,劑型不限,中成藥除外(因中成藥的藥物組成不明確)。③干預措施除內服湯藥外,也可聯合中藥熏洗、針灸、外用滴眼液等。④文獻中提示中藥治療有效或相關案例顯示臨床效果較好。⑤作者及方藥組成相同的期刊文獻僅納入1篇,按就新原則,即納入日期較近的1篇。⑥眼科名老中醫既有期刊文獻,又有臨床經驗集或代表著作,若方藥組成相同或方藥核心組成相同,僅納入臨床經驗集或代表著作,若方藥組成不同則分別納入。

1.4 排除標準 文獻中研究對象合并其他眼病、眼部手術及全身疾病者；綜述類、動物實驗類、藥理類、流行病學研究類期刊文獻。

1.5 數據處理及錄入 從文獻中共篩選出方劑354首,提取其作者、文獻來源、證型、方藥組成建立原始數據庫。對中藥名稱、性味歸經和中醫證型名稱進行規范化處理,分別參照《中華人民共和國藥典:一部》[4]、《中藥學》[5]和《中醫臨床診療指南釋義·眼科疾病分冊》[6],其他無法歸入四大證候(肺陰不足證、肝經郁熱證、氣陰兩虛證、邪熱留戀證)者按原來的證型錄入。1人將規范化后的數據錄入中醫傳承輔助平臺系統(V2.5),并請另1人審核,從而保證數據挖掘的準確性。

1.6 數據分析

(1)基本信息頻次統計 頻次又稱“次數”,指變量值中代表某種特征的數(標志值)出現的次數。本研究包含中醫證型、中藥名稱、藥類、四氣、五味、歸經等[7]。

(2)關聯規則分析 關聯規則是從繁雜的數據中集中挖掘出項集之間有意義的關聯,是用藥規律研究中使用最廣泛、最核心的一種數據挖掘算法[8]。根據支持度和置信度能確定用藥模式和用藥規則。

(3)復雜系統熵聚類方法規律分析 復雜系統熵聚類方法可以從海量的數據中自主地提取出信息量最大的組合,可挖掘出名醫經驗的核心組合及隱藏在方劑配伍中未被臨床重視的核心組合,還可候選新方,為創制中藥新藥提供處方來源[9]。

2 研究結果

2.1 頻數統計分析

(1)中醫證型頻數統計 本研究共涉及中醫證型28個,證型總頻次273次,頻次占前4位的是肝腎陰虛證、肺陰不足證、氣陰兩虛證、濕熱傷陰證。見表1。

表1 干眼癥中醫證型頻數分析(頻次≥5次)

(2)藥物頻數統計 本研究涉及的354個處方,共含有中藥183味,藥物的總使用頻次為3 693次。其中頻次較高的中藥為麥冬、枸杞子、菊花、生地黃、熟地黃等。見表2。

表2 治療干眼癥中藥的頻次統計結果(頻次≥110次)

(3)藥物藥類頻數統計 本研究涉及的183味中藥除去無法歸類的鬼針草、西河柳、云母石、望月沙、夜明砂、素馨花,藥物藥類的總使用頻次為3 661次,頻次較高的是補虛藥、清熱藥、解表藥、利水滲濕藥,見表3。補虛藥中頻率較高的是補陰藥、補氣藥,見表4。

表3 治療干眼癥中藥的藥類頻數統計結果(頻次≥100次)

表4 治療干眼癥中藥的補虛藥的頻數統計結果

(4)藥物四氣、五味及歸經頻數統計 四氣分析顯示,寒性藥物使用最多,為1 678次,平、溫、涼、熱性藥物依次為750次、723次、290次、10次。五味分析顯示,甘味藥物使用最多,為2 583次,其余依次為苦味藥1 589次,辛味藥869次,酸味藥313次,咸味藥181次,澀味藥100次。歸經分析顯示,歸肝經藥物使用最多,為1 775次,其余依次為歸肺經藥1 565次、歸腎經藥1 559次,歸心經藥1 137次,歸脾經藥1 086次,歸胃經藥1 065次。

2.2 關聯規則分析

(1)核心藥物組合統計分析 支持度個數是藥物組合在所有方劑中的出現頻數。置信度是藥物組合中藥物A出現、藥物B出現的概率,數值越接近1,代表B出現的概率越大[10]。本研究將支持度個數設為70,將置信度設為0.8,共獲取35條常用藥物組合。前20條藥物組合見表5。

表5 治療干眼癥的藥物組合頻數統計結果(頻次≥76次)

(2)藥物組合關聯規則分析 設置支持度≥70,置信度≥0.8,得到15條藥物組合的關聯規則,見表6。通過中藥網絡視圖可知居于中心的藥物,見圖1。

表6 治療干眼癥的藥物組合關聯規則分析結果

圖1 常用藥物組合的網絡視圖

2.3 復雜系統熵聚類方法規律分析

(1)藥物間關聯度分析 本研究將相關度設為7,懲罰度設為2,得到關聯系數≥0.025的藥物組合共13對。見表7。

表7 藥物間關聯度分析結果

(2)藥物核心組合分析 將相關度設置為7,懲罰度設置為2,運用復雜系統熵聚類得到11組核心藥物組合。見表8。

表8 藥物核心組合分析結果

(3)新方分析 在核心組合分析的基礎上,使用無監督的熵層次的聚類算法,挖掘得到治療干眼癥的11個潛在新方組合。見表9。

表9 治療干眼癥新方分析結果

4 討論

本研究中醫證型頻次分析結果顯示,該病以肝腎陰虛為主,其次為肺陰不足、氣陰兩虛、濕熱傷陰等,治療多以補益肝腎、益氣養陰、養陰清熱、清熱利濕為主[11]。干眼癥的中醫病因病機為肝腎不足,目失所養；余熱未清,邪熱隱伏目絡[12]；久病或年老體虛,或勞目竭視,耗氣傷津,氣陰兩虛；飲食不節,偏食辛辣,脾胃蘊聚濕熱[13]。

本研究篩選的處方中共含有中藥183味,使用頻次較高的為麥冬、枸杞子、菊花、生地黃、熟地黃、牡丹皮、白芍等。麥冬養陰潤肺、益胃生津、清心除煩,研究發現,麥冬提取物中含有的多種類型化合物(如皂苷、黃酮、呋喃等)都有一定的抗炎作用,而炎癥是導致干眼癥發病的重要因素[14]。枸杞子滋補肝腎之陰、益睛明目,枸杞多糖可提高機體的免疫功能[15]。菊花疏散風熱、清肝明目、清熱解毒,研究發現,雄激素可防止淚腺細胞的凋亡或壞死[16],菊花所含的黃酮類化合物具有擬雄激素作用,可治療因雄激素水平下降所致的干眼癥[17]。生地黃清熱涼血、止血、養陰生津,具有抗菌、調節免疫等作用[18]。熟地黃補血滋陰、填精益髓,含有氨基酸、地黃素、糖類、梓醇等成分,有助于提高機體免疫力[19]。牡丹皮清熱涼血、活血化瘀、清解虛熱,所含的丹皮酚具有抗菌、鎮痛、抗炎作用[20]。白芍收斂陰血、平抑肝陽、柔肝止痛,有效成分白芍總苷可抑制自身免疫反應,具有抗炎、止痛作用[21]。干眼癥的發生還與精神心理因素有一定關系,而芍藥苷具有抗抑郁作用[22]。這183味中藥又分為17個藥類,藥類使用頻率較高的有補虛藥、清熱藥、解表藥、利水滲濕藥等,其中補虛藥中使用頻率較高的為補陰藥、補氣藥。四氣、五味、歸經頻數分析顯示,藥物四氣以寒性、平性為主,五味以甘、苦、辛味為主,歸經以肝、肺、腎經為主。該結果表明補虛藥是治療該病的主要藥物,補虛藥中又以補陰藥為主,治療重在滋陰。另外清熱藥、解表藥、利水滲濕藥分別位居第二、三、四位。干眼癥實證多與火熱有關,臨床治療時遵循“寒者熱之,熱者寒之”的基本用藥規律,多使用寒性藥物。該病患者存在不同程度的肺脾腎虛,而補虛藥多為平性藥物,從而反證臨床治療干眼癥多使用補虛藥。根據臨床經驗,甘味與補虛存在較大的相關性,甘可補益機體氣血陰陽,使五臟精氣上榮于目。苦能瀉火,能燥濕,可清頭面火熱陽邪。辛能發散,行氣血,通經絡,祛風邪,用于疏散上焦風熱,清解頭目。肝開竅于目,目為肝之外候,肝受血和肝氣調和則目能辨色視物。十二經脈唯足厥陰肝經本經直接連目系,可見目與肝的關系最為密切。統計結果顯示,臨床中醫治療干眼癥多使用肝經藥物,清肝火,滋肝陰,疏肝氣,肝和則目得所養。干眼癥類似西醫的慢性結膜炎,解剖位置與白睛相對應,五輪學說中白睛為氣輪,屬肺,肺為氣之本,肺氣旺盛,則目視萬物。肺主宣降,宣降有序,目既得氣血津液的濡養,又能避免多余水液存于目,使目絡通暢[3]。入腎經藥物滋補腎陰,清降虛火,生津潤燥,歸經結果也部分印證了干眼癥病位在肝、肺、腎、脾,符合古代醫家對干眼癥病位的認識。

基于藥物關聯規則的組方規律分析可以看出,排名靠前的藥對以補虛藥與補虛藥、補虛藥與清熱藥、補虛藥和利水滲濕藥的組合多見,體現了干眼癥的臨床治療以補益肝腎、益氣養陰、養陰清熱或清熱利濕為核心。關聯規則的中藥網絡視圖能直觀地表現出關聯度最高的中藥有麥冬、枸杞子、菊花、熟地黃、山藥,這些藥物多為治療肝腎陰虛型干眼癥的核心藥物。

運用復雜系統熵聚類得到的藥物核心組合有11組,分列如下。組合1功效為清熱利濕養陰,用于治療濕熱傷陰型干眼癥。組合2功效為清熱養陰生津,用于治療陰虛內熱型干眼癥。組合3、4功效為滋陰清熱,用于治療肝腎陰虛型干眼癥。組合5功效為清熱利肺,用于治療邪熱留戀型干眼癥。組合6功效為滋補肝腎,用于治療肝腎虧虛型干眼癥。組合7功效為溫補脾腎,用于治療脾腎陽虛型干眼癥。組合8、9功效為清熱利濕,用于治療濕熱壅滯型干眼癥。組合10功效為滋腎陰、退虛熱,用于治療陰虛燥熱型干眼癥。組合11功效為疏散風熱、清肝明目,用于治療肝經風熱型干眼癥。通過熵聚類統計分析得到11個新方,新方1、2和10以滋陰清熱、生津潤燥為治則,適用于陰虛內熱型干眼癥；新方3、4和6以滋補肝腎、益精明目為治則,用于治療肝腎陰虛型干眼癥,新方5以清熱利肺為治則,用于治療邪熱留戀型干眼癥；新方7以溫補脾陽腎陽為治則,用于治療脾腎陽虛型干眼癥；新方8和9以清熱利濕為治則,用于治療濕熱傷陰型干眼癥；新方11以疏散風熱、清肝明目為治則,用于治療肝經風熱型干眼癥。

本研究結果進一步證實了陰虛為干眼癥的主要病因病機,該病治療以滋陰為主,同時兼以清熱、益氣、祛濕。核心組合及新方以既往的臨床經驗為基礎,經過數據挖掘產生,以期為科研和臨床提供一定的參考作用,具體臨床療效有待檢驗。