腸道菌群與腸神經膠質細胞在人類免疫疾病的作用

吳倫巧　黃展藝　林大淇

摘要：腸道菌群由與人類宿主共生的多種細菌物種組成，細菌數量在1013～1014個[1]，與人體健康息息相關。腸道菌群負責機體多種生理活動，包括宿主代謝、神經系統發育、能量穩態、免疫調節、維生素合成和消化吸收。若腸道菌群失調，會誘發多種疾病，如各種腸道陰道炎癥、嬰兒產前發育、2型糖尿病、肥胖、衰老、代謝綜合征、心血管疾病、神經退行性疾病、免疫性疾病，甚至癌癥。隨著人們對腸道菌群的深入了解，越來越多的研究開始關注其對中樞神經系統的影響。本文通過綜述腸道菌群與腸系神經系統疾病的關系，提出目前遇到的困難，以及未來的解決辦法。

關鍵詞：腸道菌群;腸神經膠質細胞;腸神經系統;腸道免疫系統

1腸神經膠質細胞

腸神經膠質細胞是腸神經系統的重要組成部分，也是胃腸道內獨特的一類外周神經膠質細胞。腸神經系統的膠質細胞與中樞神經系統的星形膠質細胞之間的超微結構相似性，并且腸神經膠質細胞的成年表型與星形膠質細胞的表型非常相似。腸神經膠質細胞分為GFAP+亞群和S100+亞群，提示其功能在腸道的結構和功能的復雜性、多樣性。腸神經系統ENS由腸神經元和腸神經膠質組成。其中，腸道神經膠質細胞在腸系中呈網絡狀分布，主要分布在腸道神經系統（ENS）的肌層和黏膜下叢中。此外，黏膜的環狀肌內和固有層中也可以找到腸道神經膠質細胞。這些不同的細胞群可能代表具有不同功能的神經膠質細胞類別。

2腸道菌群

人體皮膚和黏膜表面存在的正常菌群是人體免疫系統的屏障之一。這些正常菌群除了在腸道外，我們的口腔、皮膚、陰道、肺和眼睛等部位也都大量存在。這些腸道菌群形成消化系統局部保護膜，尤其胃壁腸道益生菌保護膜。當腸道環境處于最佳狀態時，腸道細菌與人體互惠共生，執行一些重要的生理功能，比如產生有益的代謝物、維持免疫系統功能和阻止病原微生物造成嚴重破壞。腸道細菌對腸道內潰瘍和其他厭氧菌有抑制生長作用，屏蔽和降解部分飲食中有害以及過量的物質，如過量的酒精、植物中的一些毒素和重金屬等。腸道細菌除了能維持免疫系統功能，還能增加機體的免疫力，同時可修復已經遭到破壞的益生菌群，重新恢復健康人體的共生菌群穩態。目前的數據還沒有充分支持益生菌在非胃腸道疾病中的應用，但可以期待在不久的將來，其在衰老性疾病和神經類疾病中發揮非常重要的作用。

3腸道菌群如何影響腸神經膠質細胞

腸神經膠質細胞網絡在人體出生后發育發展，并與腸道菌群的進化平行。重要的是，通過在腸腔微生物群控制的定向運動過程中摻入從腸壁區域到達的新細胞，該網絡在整個生命中，都是可延展的。假設腸道上皮和免疫系統的作用是腸道菌群和ENS反應之間的潛在中介。微生物群體本身和微生物的代謝產物通過一系列生化和功能聯系與宿主溝通，從而影響宿主的平衡和健康。人類從出生時在母體的陰道中接觸到微生物起，其腸道菌群就開始形成。哺乳時，人類一方面從母體的皮膚上接觸到微生物，另一方面母乳中也帶有部分母體的腸道菌群。出生后，腸黏膜的神經膠質細胞網絡發育，黏膜神經膠質細胞是不斷更新的穩態細胞群，微生物群調節黏膜神經膠質細胞的發育和穩態。2～3歲幼兒的腸道微生物和成人已經非常接近了[2]。因此，要根據寶寶不同階段的生長發育特點，合理喂養，保護其腸道，這樣長大后就會少生病。

3.1 腸道菌群對神經退行性疾病的影響

腸道菌群的正常或失調，對人體健康有著舉足輕重的影響。任何情況下的失衡都會發生異常的內分泌、免疫和神經元信號，最終損害神經元發育，加重與年齡相關的神經退行性疾病癥狀。神經退行性病變的主要特征是隨著年齡的增長，生理系統逐漸衰竭，其中包括腸道菌群不斷變化。這些種群傳播炎癥反應，刺激氧化應激，不斷改變神經活性分子的產生并調節代謝信號，破壞大腦的能量代謝。胃腸道微生物特別是益生菌[3]，有加強上皮連接和保護黏膜屏障的功能，對腸膜完整性具有保護作用，使腸道降低通透性，減少腸道炎癥因子進入血液循環后對神經系統的損害。使用益生菌的生物療法顯示出巨大的潛力，可作為抗神經退行性疾病的治療或預防。它可以修復微生物群的平衡，恢復連接微生物和宿主代謝相互作用形成的胃腸環境。臨床研究表明，食用益生菌對神經退行性疾病具有良好的防治結果，這對防治使人衰弱的疾病提供了新的思路。

3.2 腸道菌群對炎癥性腸病的影響

炎癥性腸病（IBD）是一組復雜、不明原因的慢性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。在過去50年，隨著生活方式的改變，加上抗菌藥物的濫用，導致炎癥性腸病發病率不斷上升。腸道菌群很早就被認為與IBD相關，但是其詳細的分子機理還有待探究。在HMP2中，炎癥性腸病多組學數據庫項目在一年的時間內，隨訪來自五個臨床中心的132人。通過分析1785個糞便樣本，得到了微生物和宿主活性的縱向綜合分子譜，651例腸道活檢，以及529例血液樣本。利用組學數據生成（主要但不完全是核苷酸序列和質譜法）提供微生物、宿主和混合數據，包括16S rRNA基因檢查、完整宏基因組和宏轉錄組鳥槍法測序、代謝產物和蛋白數據，單細胞測定，完整病毒組鳥槍法測序，以及血清學數據。建立了完整的分子互作網絡，找到了其中關鍵的分子，對于IBD的治療有著重大的現實意義。

腸神經膠質細胞（EGC）類似于中樞神經系統的星形膠質細胞[4]，具有神經營養支持和神經免疫的屬性。通過與腸神經元和其他鄰近細胞類型的多個雙向串擾，調節胃腸道功能。盡管神經元[5]“簡單地”釋放神經介質，但EGC會發生功能性變化以及形態學變化，它們會增殖并變得肥大，發生結構變形，并像腸道的可塑性一樣發揮作用。EGC的這種可塑性可能會從保護角色轉換為有害角色，反之亦然。多項證據提出了這樣的假說，即EGC甚至可能起到促進生菌的作用，從而引發腸道疾病的炎癥級聯反應。但這種觀點還未得到證實，需要更先進的技術方法進行評估。通過調節其在腸道疾病中的激活，EGC及其特定介體可能代表了更好的靶標，從而減少了組織損傷和屏障功能修復的作用。在臨床上，EGC不僅僅是一個簡單的腸道“粘合劑”[6]，還與多種腸道疾病如炎癥性腸病、感染性腸炎、結腸癌和術后腸梗阻等的發生發展密切相關。因此，需要對EGC進一步認識和研究。

3.3 腸道菌群對前驅糖尿病的影響

2型糖尿病的特征是復雜的宿主-微生物群落相互作用，但人們對此知之甚少。為了更好地理解2型糖尿病的早期階段，作為HMP2的一部分，“綜合個人組學項目”隨訪了106名健康者和患者，收集他們的各項生理指標，發現了宿主健康和微生物群落之間的關系，為早期檢測糖尿病提供了可能。

4討論

腸道菌群和腸神經系統通過腸神經膠質細胞有非常多的互動，諸多疾病都與它們之間的互動有關。比如腸炎、退行性疾病和復雜性的其他疾病都可以找到其相互作用的基礎。腸神經系統（ENS）是由神經元和神經膠質細胞組成龐大而復雜的網絡，遍及整個胃腸道[7]，并協調器官的所有基本功能。神經元細胞體[8]僅位于腸神經節內，組成2個不同的叢。其中，外肌層叢夾在縱向和圓形平滑肌之間，而內黏膜下叢位于黏膜附近。腸神經膠質細胞（EGC）與神經節內的神經元緊密相關，同時分布在整個腸壁，包括黏膜的較寬區域，延伸到絨毛末梢端，形成一個巨大的網絡。除了在支持神經回路中的作用外，腸神經膠質細胞EGCs還具有增強腸上皮屏障和預防腸道炎癥的作用。腸神經膠質細胞EGC在危及生命的炎性免疫性疾病更加活化，諸如在壞死性小腸結腸炎患者體內常見。而腸道菌群與腸神經膠質細胞（EGC）有溝通的潛在機制，可以在結構組織的基本水平上調節腸神經系統（ENS），為腸道生理學研究提供了新的途徑，并可能確定了理解支撐腸-腦的機制過程的第一步。一種可能性是腸神經膠質細胞EGC表達了諸如模式識別受體（例如TLR）所需的因子，參與體內免疫調節。對于三者在腸道免疫性疾病而延展出來的神經系統的免疫性疾病，更可能是更大范圍的免疫性疾病的相互作用分子基礎和機理，這有待進一步研究。未來對于腸神經系統、腸道菌群和神經膠質細胞之間關系的進一步基礎研究，有助于我們對因此導致的免疫系統相關的疾病，諸如老年退行性疾病、腸炎和其他復雜性疾病有進一步清晰的認識。

參考文獻

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[4] 張哲，陶明皓，李俊峰，趙麗，張蓉，趙曙光，等.腸道神經膠質細胞在炎癥性腸病研究中的新進展[J].胃腸病學和肝病學雜志，2018，27（4）：455-457.

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[8] 陳穎健，肖俊，王吉，等.腸神經系統發育信號通路的研究進展[J].中華小兒外科雜志，2020，41（09）：860-865.