口腔結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型的診療進展

薛桃 韓亞茹 吳東棟

【摘 要】結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型（ENKTL）屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL），惡性程度高、發病率低、預后差，好發于鼻腔、口腔等面中線部位。本文對該病的名稱演變、臨床特點及輔助檢查、發病機制以及其與口腔疾病的鑒別診斷及治療作一綜述，以期為ENKTL的臨床診療提供參考。

【關鍵詞】結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型；非霍奇金淋巴瘤；惡性肉芽腫

中圖分類號：R739.62 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2022）19-0112-06

Progress in Diagnosis and Treatment of Nasal Type of Oral Extranodal NK/T Cell Lymphoma

XUE Tao， HAN Ya-ru， WU Dong-dong

（School of Stomatology， Henan University， Kaifeng 475004， Henan， China）

【Abstract】Extranodal NK/T cell lymphoma nasal type （ENKTL） belongs to non-Hodgkins lymphoma （NHL）， with high malignancy， low incidence and poor prognosis. In this article， the name evolution， clinical characteristics and auxiliary examination， pathogenesis， differential diagnosis and treatment of ENKTL and oral diseases were reviewed in order to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of ENKTL.

【Key words】Extranodal NK/T cell lymphoma nasal type； Non-Hodgkins lymphoma； Malignant granuloma

結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型（extranodal natural killer/T-cell lymphoma nasal type， ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma，NHL）中少見的一種，在世界范圍內較為罕見，但多發于亞洲和拉丁美洲。ENKTL好發于鼻腔、口腔等面中線部位，常表現為鼻塞、出血、頭痛。原發于口腔頜面部，常被誤診為壞死性潰瘍性牙齦炎、腺周口瘡、口腔結核性潰瘍、韋格納肉芽腫等，其臨床病理表現缺乏特異性，加之其不斷變化的名稱為臨床醫生的診療工作帶來困惑，這些因素均在一定程度上導致治療的延誤。組織學表現為血管壞死和以血管為中心的炎性細胞浸潤。EB病毒編碼核糖核酸（Epstein-Barr virus encoded RNAs，EBER）原位雜交陽性和免疫組化檢查可明確診斷。該病惡性程度高，侵襲性強，預后差，目前尚無統一的治療方法。基于此，本文對其名稱演變、臨床表現、鑒別診斷及治療方法做一綜述，旨在提高臨床醫生對該病的認識，避免誤診。

1 ENKTL的名稱演變

1897年，McBrideP首次報道了一例因鼻腔出現進行性壞死性潰瘍而致死的病例，此病可迅速侵襲面中部而致患者死亡，因此又被稱為“致死性中線肉芽腫”（lethal midline granuloma，LMG）。1921年，WoodsR報告了2例類似病例并稱之為“惡性肉芽腫”（malignant granuloma，MG）。1933年，Stewart將此類疾病的病情演變分為3期，前驅期：鼻塞、鼻出血；活動期：面中部潰瘍、出血、壞死；終末期：病變侵犯全身多臟器。1939年，Wegener總結出3個共同的病理學特征：壞死性腎小球腎炎、壞死性呼吸道肉芽腫、全身小血管炎。1964年，FriedmannI將其分為Stewart型和Wegener型，前者以淋巴細胞和組織細胞增生為特點，后者以血管炎為特點。1969年，Kassal SH等將中線肉芽腫分為中線惡網（中線惡性網織細胞增生癥，midline malignant reticulosis，MMR）、惡性淋巴瘤和韋格肉芽腫（Wegeners granulomatosis，WG）。

隨著免疫組化及基因重排等技術的發展，惡性肉芽腫已被確認屬于ENKTL，是一類來源于NK細胞或NK樣T細胞的NHL。2016年，根據其免疫分型及獨特的結外臨床表現，世界衛生組織（WHO）將該病命名為“結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型”。現惡性肉芽腫、致死性中線肉芽腫、中線惡網等名稱正逐漸被淘汰。

2 臨床特點及輔助檢查

2.1 流行病學 ENKTL惡性程度高、發病率低、預后差，但其發病率呈逐年上升的趨勢，且具有明顯的地區種族差異。其發病率因種族和地理位置的不同而有很大差異，在東亞和拉丁美洲發病率較高，而在歐洲和北美發病率低[1， 2]。該病好發于中年，男女比例為（2～4）∶1，中位發病年齡約為53歲[3]。接觸農藥和化學溶劑是ENKTL的一個重要危險因素[4]。

2.2 臨床癥狀 ENKTL最常見的首發部位是鼻腔、咽喉[5]、口腔[6]等面中線部位，也可發于皮膚、胃腸道、肺、眼、陰莖、子宮等鼻外部位，以血管為中心呈侵襲性發展。ENKTL主要發生在結外，原發性淋巴結受累是非常罕見的。受侵部位軟組織及骨組織迅速出現潰瘍壞死、甚至穿孔，有特殊臭味，疼痛劇烈，可長期伴有難以控制且不明原因的發熱、貧血、盜汗、體重迅速減輕（診斷前6個月內體重下降10%）等非特異性全身癥狀[7]。少數患者伴有噬血細胞綜合癥（hemophagocytic syndrome，HPS）：全血細胞減少、高血清鐵蛋白、肝脾腫大，HPS提示患者病情危重且預后非常差[8]。患者最初癥狀為鼻塞、流涕、鼻出血、頭痛、咽喉疼痛、潰瘍，后逐漸形成凝固性壞死，嚴重者出現硬腭穿孔、眼球突出、全身多器官衰竭、惡病質等[9]。病情發展迅速者僅數月即可死亡。

原發于鼻外的病例臨床表現由受累部位決定。原發于口腔頜面部者多在腭咽中線，癥狀以潰瘍和壞死為主，常多次病檢僅報告為炎癥[10]，醫師可能因其炎性病變結果而放棄對可疑患者進行動態觀察。患者常常誤以為是潰瘍或感冒而忽視治療。該病早期臨床表現不典型，根據首發部位的不同，可被誤診為多種疾病：鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉（鼻部）；壞死性潰瘍性牙齦炎（牙齦）；腺周口瘡、口腔結核性潰瘍（舌、頰黏膜）；韋格納肉芽腫（腭黏膜）；走馬疳、間隙感染（頜面）；化膿性扁桃體炎（口咽）。病變進展迅速，抗感染治療無效，數周至數月即可出現硬腭穿孔等骨組織破壞，此時容易確診，但已錯過了最佳治療期。

2.3 輔助檢查 血常規多無特異性改變，早期表現為正常；生化檢查顯示乳酸脫氫酶（LDH）升高。常規病理檢查可見以血管為中心的大量炎細胞（淋巴細胞、中性粒細胞、漿細胞）浸潤，瘤細胞彌漫性分布其中。多次活檢鏡下仍表現為慢性炎癥，這為正確診斷帶來困難。免疫組織化學技術檢測相關分子標記物才能確診，其中CD2、CD3、CD56、顆粒酶B、TIA-1（T細胞內抗原-1）及穿孔素陽性，CD4、CD8、CD5、CD7陰性，CD38和CD30在ENKTL中的表達存在差異[11]。但ENKTL病理特征復雜，并非所有免疫組化檢測僅做一次就可確診。病理結果大多數為NK細胞腫瘤，少數病例具有細胞毒性T細胞表型，T細胞受體（TCR）測序可協助診斷[12]。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）經呼吸道進入血液循環系統，并可長期潛伏在人體淋巴組織中。研究表明，幾乎所有ENKTL患者都感染EBV，提示EBV和ENKTL發病密切相關，很少有EBV陰性的病例報道[13]，因此EBER原位雜交陽性支持ENKTL的診斷。根據WHO淋巴瘤分類標準，存在EBV感染是診斷ENKTL的必要條件，也就是說，在沒有EBV存在的情況下，應排除ENKTL的診斷。B超檢查經濟、便捷，可對表淺淋巴結病變進行初步篩查。CT是目前臨床常用的判斷鼻部炎性及腫瘤性病變的檢查方法，平掃可見患者頜面骨組織破壞和密度尚均勻的軟組織充填鼻腔，增強影像呈輕中度不均勻強化。MRI平掃腫瘤T1WI為等信號，T2WI為稍高信號，增強掃描后呈輕中度不均勻強化。CT對骨性病變更敏感，MRI對軟組織病變更敏感，但對診斷ENKTL還不夠可靠。正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（PET/CT）靈敏度高、準確性高，可以檢測0.5 mm的腫瘤，可以排除隱匿性原發灶，在淋巴瘤分期、療效評價、預后評估、復發檢測中也有廣泛應用，是ENKTL的標準影像學檢查方法[14]。但PET/CT設備成本及檢查費用昂貴，還未得到普及。

3 發病機制

ENKTL的發病機制目前尚未明確，但幾乎所有ENKTL患者都會感染EBV，故臨床認為EBV感染是重要的致病因素。EBV是Epstein于1964年首次從非洲兒童Burkitt淋巴瘤細胞中分離出來的，屬于皰疹病毒科，主要通過唾液傳播，宿主為人類及某些靈長類動物，靶細胞主要是B淋巴細胞及上皮細胞。在感染期間，EBV將宿主細胞從靜止狀態轉變為惡性激活狀態，并促進淋巴瘤和鼻咽癌的發生，但絕大多數人都是無癥狀感染者。B細胞被感染的機制已被充分闡明，然而目前對EBV感染NK或T細胞的確切機制以及病毒在ENKTL發病機制中的作用知之甚少。EB病毒潛伏期間表達核抗原1、2、3A、3B、3C（EB nuclear antigen，EBNA）和前導蛋白（leader protein，LP），潛伏膜蛋白1、2A、2B（latent membrane protein，LMP），小型編碼RNAs1、2（Epstein-Barr virus encoded RNAs，EBER）3個微小RNAs（miRNAs）。在這些潛伏產物中，LMP-1是主要的致癌蛋白，其激活下游信號通路NF-κB及PI3K/Akt，導致凋亡抑制蛋白survivin上調，從而抑制細胞凋亡。JAK/STAT的激活導致DNA甲基化和異常基因轉錄，最終誘導細胞增殖。NF-κB通路和Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（Janus kinase /signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路均上調淋巴瘤細胞表面PD-L1（programmed death-1）的表達，從而逃避活化T細胞的免疫監視[15]。免疫逃避已成為ENKTL生存的關鍵途徑。JAK/STAT通路是ENKTL的潛在治療靶點。近年來，通過基因組分析和高通量測序發現了ENKTL的多種基因突變，最常見的是染色體6q21缺失導致多個抑癌基因沉默，例如PTPRK和PRDMI；其次，p53突變會擾亂細胞凋亡并降低細胞對損傷DNA修復的敏感性。

4 ENKTL與口腔疾病的鑒別診斷

4.1 壞死性潰瘍性牙齦炎 壞死性潰瘍性牙齦炎主要與梭形桿菌和螺旋體感染有關，起病急、病程短，好發于青壯年吸煙者及貧困地區營養不良的兒童，在我國較為少見。患處牙齦壞死，表面有灰白色假膜，容易擦去，極易出血，疼痛劇烈，有典型的腐敗性口臭。牙齦邊緣呈“蟲蝕狀”，牙齦乳頭消失變平如“刀削狀”。患者常伴有頭痛、發熱、流涎、淋巴結腫大等癥狀。如果機體抵抗力低下且不及時治療，面頰部組織會迅速壞死、穿孔，稱為“走馬疳”。甲硝唑、青霉素等抗生素治療有效。

4.2 腺周口瘡 腺周口瘡又稱為復發性壞死性黏膜腺周圍炎，是重型阿弗他潰瘍，通常為1～2個似彈坑樣的大而深的潰瘍，直徑可大于10 mm，且疼痛劇烈，這與ENKTL的早期癥狀極為相似。此病好發于青春期，患者有反復發作的口腔潰瘍病史，有低熱、乏力等全身不適。潰瘍邊緣整齊，無浸潤性，周圍組織紅腫，基地稍硬，被覆灰黃色假膜或壞死組織，不侵犯骨組織，持續數周或數月，愈合后留有瘢痕。ENKTL無反復發作史且無自限性，其邊緣不整齊，如發生在前庭溝可呈窄而深的裂隙，這些特點可與腺周口瘡相鑒別。

4.3 口腔結核性潰瘍 口腔結核性潰瘍病變可發生于口腔黏膜任何部位，但常見于舌部，患者有結核病史或結核病接觸史。潰瘍表淺微凹，邊界清晰，外形不規則，邊緣呈潛掘狀并可見黃褐色粟粒狀小結節，無痛或疼痛。病理表現為干酪樣壞死，結核菌素試驗陽性，有些患者胸部X線檢查可見肺結核表現，抗結核治療有效。

4.4 韋格納肉芽腫 韋格納肉芽腫現被重新命名為肉芽腫性多發血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），典型三聯征為上呼吸道、肺臟和腎臟病變。其臨床表現與ENKTL非常相似，起初為呼吸道感染癥狀，如鼻出血、膿涕、鼻竇炎，數周或數月后病損可發展到全身各個器官。胸部CT可見雙肺多發大小不一的結節狀陰影。患者可發生腎小球腎炎，出現蛋白尿、血尿，最后因尿毒癥而死。患者有低色素性貧血，全身發熱、消瘦、血沉加快。口腔黏膜的壞死性潰瘍好發于上腭及咽部，也可發于牙齦和其他部位，潰瘍擴展快，侵犯骨組織使口鼻穿通，有特異性臭味，無明顯疼痛。病理表現為壞死性血管炎和肉芽腫性炎癥，胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體（cANCA）陽性對診斷WG有很大幫助[16]。ENKTL病損局限于口鼻部中線，對全身其他系統影響較少，這與WG累及全身系統有所不同。

4.5 其他 三期梅毒（樹膠腫）、口腔鱗狀細胞癌、HIV相關性牙齦炎均可出現與ENKTL相似的口腔潰瘍或壞死穿孔，進行免疫學及常規病理檢查即可做出鑒別。

5 治療

ENKTL目前尚無統一的治療方法，各醫院及醫院內部的治療方法各不相同，主要方法包括局部放療、化療、聯合放化療及造血干細胞移植，難治性或復發性患者的治療效果較差[17]。NK細胞表達高水平的多藥耐藥（MDR）P-糖蛋白，因此含蒽環類藥物的CHOP（環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松）方案不應用于ENKTL的治療。廣泛的組織壞死導致藥物滲透不良，也影響了化療的效果。非蒽環類化合物，包括甲氨蝶呤、異環磷酰胺、依托泊苷、吉西他濱、L-門冬酰胺酶等被用作一線藥物[18]。然而，少數患者對門冬酰胺酶原發耐藥，部分患者治療后出現繼發耐藥，其機制不明，此類患者預后極差。

5.1 早期ENKTL的治療 對于Ⅰ/Ⅱ期ENKTL，序貫放化療或同時放化療有較好的療效，使用L-門冬酰胺酶方案增加了大多數Ⅰ/Ⅱ期ENKTL患者的治愈幾率。Yang Y等[19]的一項來自10個機構的1273例I/II期患者回顧性研究表明，在Ⅰ/Ⅱ期疾病中，治療的選擇取決于疾病的風險，根據5個獨立的預后因素（分期、年齡、體能狀態、乳酸脫氫酶、原發性腫瘤侵襲）將早期NKTCL分為低風險或高風險。未分層患者的單獨放療5年生存率（OS）為69.6%，單獨化療為33.9%；低風險患者的單獨放療5年OS為88.8%，放療+化療為86.9%，化療+放療為86.3%，聯合放化療與單獨放療相比無明顯優勢。相比之下，在高風險組，放療+化療5年OS為72.0%，單獨放療為57.9%，化療+放療為57.3%，這表明誘導化療對高危患者不存在額外益處。Takahara M等[20]提出了動脈灌注化療法：將導管插入顳淺動脈，灌注化療藥物MPVC-P（異環磷酰胺、卡鉑、甲氨蝶呤、普樂霉素和依托泊苷），同時進行放療，12例早期患者的5年OS和無進展生存率（PFS）均為100%。

5.2 晚期ENKTL的治療 III/IV期ENKTL的治療包括化療和造血干細胞移植。有效化療方案包括SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、異環磷酰胺、L-門冬氨酸酶和依托泊苷）、MEDA（甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和聚乙二醇化門冬氨酸酶）、DDGP（地塞米松、吉西他濱、順鉑、佩加帕酶）等[21]。法國一項研究回顧性評估了65例造血干細胞移植（自體46例，異基因19例）患者的特點和預后，經過79.9個月的中位隨訪后，自體組和異基因組的4年PFS和OS相似（PFS：34%、26%，OS：52%、53%），造血干細胞移植患者的中位生存期為55.6個月[22]。亞洲一項對18例異基因造血干細胞移植病例的回顧性研究顯示，3年無進展生存率和總生存率分別為28%和34%，2年后無復發，復發仍然是治療失敗和死亡的主要原因[23]。

5.3 靶向治療及免疫療法 ENKTL的腫瘤細胞表達豐富的PD-L1（程序性死亡配體1）[24]、CD30[25]、CD38[26]，靶向治療很有前景。程序性死亡受體-1（PD-1）是由活化的T細胞、B細胞和髓系細胞表達的一種免疫抑制受體，程序性死亡-配體1（PD-L1）是免疫調節細胞的表面糖蛋白，PD-1與PD-L1和PD-L2的結合可導致T淋巴細胞功能障礙和T細胞介導的細胞毒性逃逸。PD-L1在ENKTCL中被上調39%～100%，這使得癌細胞可以逃避免疫系統的監視。NF-κB是一種轉錄因子，介導T細胞和B細胞的發育、增殖和存活，其活性的改變會引起淋巴細胞增殖，從而促進腫瘤的發生發展。癌癥中NF-κB通路中的基因顯著富集，因此NF-κB信號通路是T細胞和B細胞惡性腫瘤的一個有利的治療靶點[27]。中國9例晚期ENKTL患者采用了抗PD-1抗體聯合P-GEMOX（培門冬酰胺酶、吉西他濱、奧沙利鉑）的治療方案，1年的PFS為66.7%，1年的OS為100%[28]。免疫療法是最新的治療方法，如嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）在B細胞惡性腫瘤中取得了前所未有的療效，其中以抗CD19CAR-T細胞治療B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）最為明顯，完全緩解率高達90%[29]。CAR-T治療是從癌癥患者自己身上分離免疫T細胞，通過基因工程使其能特異性識別并殺死癌細胞，再經過純化、大量擴增后輸回患者體內。目前國內外未見CAR-T治療ENKTL的報道，免疫療法仍具有很大的潛力。

5.4 預后 ENKTL5年總生存率（OS）較低（40%～50%），OS很大程度上取決于診斷分期。長期隨訪顯示，從診斷到其后10年，復發的風險一直在增加[3]。Tan KM等[30]的研究表明ENKTL患者外周血中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）是獨立預后指標，高NLR預后較差。NiuS Q等[31]認為原發部位和局部淋巴結轉移是早期ENKTL治療的獨立預后因素，鼻部ENKTL患者比鼻外患者有更高的5年OS，鼻外ENKTL患者更容易出現局部淋巴結受累，而區域淋巴結的受累與預后較差有關。

6 總結與展望

結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型是一個已經發現100多年的疾病，從名稱到診斷再到治療，臨床上對它的認識在逐漸深入。血液科和腫瘤科的醫生比較熟悉ENKTL，但是口腔科是以口內器械操作為重點的科室，對腫瘤相關知識的了解較少。絕大多數ENKTL首發于鼻腔鼻竇，原發于口腔者少見，臨床病理表現缺乏特異性，發病初期易被患者和醫師當作普通口腔潰瘍或感冒看待，因而經常延誤治療。因此提高口腔醫生對此病的認識，對患者的早期診斷、及時轉診往往比先進的治療手段更能延長患者的生存時間。對可疑患者應定期隨訪，建議盡早活檢、多點取材、反復活檢。

EBV感染NK/T細胞的確切機制有待闡明。免疫組織化學檢測是診斷該病的金標準，PET/ CT靈敏度高，準確性高，可以排除隱匿性原發灶。非蒽環類化療藥物是一線用藥，但有一部分患者出現耐藥，通過明確耐藥機制來尋找新的治療靶點是一種新思路。常規放化療對晚期患者療效不佳，近年來免疫治療和靶向治療顯示出較好的前景。早期病例單獨放療效果明顯優于單獨化療，對于低風險患者誘導或鞏固化療都不能提供額外的好處，對于高危患者，放療后化療的OS比單純放療或化療+放療更高。晚期病例的治療以化療和干細胞移植為主，但效果有限，難治性和復發性患者急需新的治療方法。靶向治療和免疫療法是未來治療和研究的方向，但這些療法尚缺少長期大樣本的前瞻性研究，更準確的生存率和適應癥有待進一步探究。隨著分子生物學的進步，ENKTL有望成為一種可治愈的疾病。

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