學科交叉與融合是推動前沿科技發展的動力

推介單位：北京化學會受訪專家：陳鵬采編：陸州

陳鵬

北京大學化學與分子工程學院教授、化學生物學系主任，北大清華生命科學聯合中心高級研究員， ACS Chemical Biology執行主編。長期從事化學生物學研究，聚焦活細胞化學反應的開發與應用，開拓了生物正交反應新方向。曾獲首屆科學探索獎、國家自然科學獎二等獎、國際生物無機化學會早期職業獎等，其研究成果“Time-resolved protein activation by proximal decaging in living systems”入選2021年度首都前沿學術成果（化學生物學）。

我們人體細胞的生長、分化、代謝及病變等生物過程都受到相關蛋白質機器的調控，為了監視細胞內蛋白質等生物大分子的這些動態變化，科學家設計了生物正交反應，用以原位標記、監測和調控蛋白質的功能，從而更好地解析影響我們細胞生理或病理變化的生命過程。在2022年首都前沿學術成果報告會（化學生物學領域）上，科協頻道、《科研成果與傳播》雜志對北京大學化學與分子工程學院陳鵬教授就生物正交化學反應的開發及在交叉學科中的應用等話題進行了專訪。

活細胞中的蛋白質化學

傳統的化學反應一般在實驗室的燒杯、試管中進行，而生物正交反應的“陣地”則是活細胞內部。其中，“正交”指的是該反應與細胞內已有的反應相互獨立、互不干擾。簡單來說，這是一種可以在不干擾生物自身生化反應的前提下進行的化學反應。為了保證化學反應在活細胞中的正交性，參與反應的官能團通常不存在于細胞中。為滿足生物正交反應的“苛刻”要求，化學生物學家設計了一系列的策略，比如發生在缺電子雙烯體和富電子親雙烯體之間的[4+2]環加成反應，也被稱為逆電子需求的狄爾斯-阿爾德反應（IEDDA），由于其生物兼容性好、反應專一性高、反應速率快等優點逐漸成為最受關注的生物正交化學反應之一。

陳鵬課題組首次將IEDDA反應用于活細胞體內蛋白質酶的激活?！澳壳拔覀冎饕谕七M如何利用化學反應來研究活細胞中生物大分子的性質、功能、相互作用等。在這一大背景下，生物正交反應策略需要重點解決兩類問題，第一類來源于生命科學，也就是了解活細胞中的生物大分子，比如蛋白質的功能、活性如何受到時間/空間的調控，以期揭示蛋白質如何影響生命過程以及其異常變化如何引發疾病的機制。第二類則面向醫學領域，將我們所了解的反應機制以及開發的工具應用于疾病的診斷和治療。尤其是腫瘤免疫治療領域，目前還有很多科學問題沒有研究清楚，很多目標未能實現，我們希望通過生物正交反應及相關技術對免疫治療這個大領域有所推動?！标慁i說。

探索基礎科研的應用場景

對于從事化學生物的研究人員來說，主要在關注兩件事：第一是開發研究生物學機制的新技術新方法，比如小分子探針、化學反應工具等;第二是利用這些工具去解決生命科學、醫學等領域的問題。

第一件事主要依靠自身的研究方向和學術思路，并在從事基礎研究的過程中形成自己獨特的視角;而第二件事可能需要一些契機——當基礎研究中一部分技術或工具逐漸成形的時候正好又可以促進某個領域的新發現或新突破。也就是說，一方有技術、有工具，另一方有需求、有問題，這時候兩者進行有效整合，有望能發展出一條成果轉化之路，但這條路的前提來源于跨學科的交叉與融合。

在單個學科取得成果固然可喜，但多學科交叉交流更為重要。“尤其是在遇到一些前沿的、尚未探索的‘無人區，閉門造車難以想到問題的解決方案，只有通過不同學科的深入交流與碰撞，才有望獲得新的靈感。”陳鵬說。

沿著這一思路，陳鵬課題組希望將之前發展的生物正交反應進一步應用于來自臨床患者的樣品研究。陳鵬介紹：“我們通過發展‘共價化學抗體，可以對細胞表面的重要膜蛋白進行‘靶向降解。比如在進行腫瘤免疫治療時，癌細胞會有一個阻止免疫細胞識別和殺傷的重要分子-免疫檢查點蛋白PDL1。我們的方法是將這個蛋白通過降解的方式實現原位‘擦除，這樣癌細胞就缺少了一層‘保護罩，免疫細胞就可以被激活而殺死癌細胞。通過這樣的應用，我們希望將適用于活細胞上的化學反應逐漸應用到患者體內的癌細胞上，突破現有免疫治療的技術瓶頸?？傊?，希望通過從基礎研究到實際應用的貫通，將工作推進到實驗室之外的大眾健康領域，產生應用價值?！?/p>

以解決科學問題為導向的學生培養模式

提及學生的培養，陳鵬認為需要讓他們能夠精于某個方向，同時還能有更廣闊的視野，以高水平的科學研究帶動一流的學生培養。陳鵬說：“在培養環節，我們會注重讓學生去主動提出未來研究計劃，在選題等方面帶有一定的自身主導性，并通過相關領域最前沿的成果和進展對他們進行啟發，讓他們學會獨立思考、提出科學問題和解決方法，從實際問題出發反推應該采取什么樣的研究路徑?！?/p>