屠呦呦——擷本草精華萃濟世青蒿

屠呦呦（1930年12月—），藥學家，致力于中醫藥研究實踐，創建低溫提取青蒿抗瘧有效部位的方法，率先提取分離得到抗瘧有效單一成分青蒿素并開展臨床試驗。因發現抗瘧新藥青蒿素，挽救了全球特別是發展中國家數百萬瘧疾患者的生命，為人類健康事業做出了突出貢獻，是中國首位諾貝爾生理學或醫學獎獲得者。2017年獲國家最高科學技術獎。2019年獲“共和國勛章”。

1971年10月4日，中國中醫科學院中藥研究所的一間實驗室里，屠呦呦課題組正在忙碌地進行著第191號青蒿乙醚中性提取物樣本的抗瘧實驗。一雙雙眼睛都在緊張地盯著檢測結果，當觀察到這種提取物對小鼠瘧原蟲的抑制率達到100%時，整個實驗室都沸騰了！在經歷成百上千次挫折甚至失敗后，激動人心的一刻終于到來！實驗的突破給大家帶來了希望，人類在征服瘧疾的進程中邁出了重要一步。

屠呦呦創建的低溫提取方法，成為發現青蒿素的關鍵。而在隨后的半個世紀里，屠呦呦一心專注于青蒿素研究，默默地護佑著人類的生命健康。

臨危受命，尋找青蒿素

瘧疾是一種古老而可怕的疾病。千百年來，人類一直在尋求戰勝瘧疾的方法和武器，并陸續發現了奎寧、氯喹等藥物來治療瘧疾。20世紀60年代以來，由于引發瘧疾的瘧原蟲對傳統抗瘧藥物產生了抗藥性，瘧疾再次肆虐東南亞，甚至一度成為當時越南戰爭中的無形殺手。那時候，我國南方地區也飽受瘧疾折磨。為解決瘧疾問題，一個代號為“523”的全國性瘧疾防治藥物研究項目于1967年秘密啟動了。一時間，全國60多個單位的500余名科研人員投入抗瘧研究，篩選了近萬種化合物和中草藥，卻沒有什么重要發現。

1969年1月，中醫研究院接到參與“523”項目的要求，隨即安排屠呦呦參與抗瘧中藥研究。屠呦呦畢業于北京大學醫學院藥學系，曾脫產兩年半參加“西醫學習中醫班”，后致力于從植物中提取有效化學成分的研究。由于其兼具中西醫科研背景，屠呦呦以課題組組長的身份加入“523”項目。

尋找新型抗瘧藥物是一個世界難題。屠呦呦該如何尋找新藥呢？當時中草藥已有幾千種之多，再加上不同的產地、不同的品種、不同的配伍、不同的炮制方式，倘若通過漫無目的地隨機篩選來尋找抗瘧藥物，無異于大海撈針。不過，經驗包含著珍貴的學問，中醫藥研究更是承載著人類同疾病做斗爭的豐富經驗。既然瘧疾古來有之，歷代醫書必然有所記錄。于是，屠呦呦首先從本草、民間方藥研究入手，在查閱了上百本中草藥古籍后，她從2000多個方藥中選擇了640個可能治療瘧疾的方藥，于1969年4月整理編寫成《瘧疾單秘驗方集》。

接著，屠呦呦課題組開始了第一輪藥物篩選實驗。常山是醫書里常見的治瘧藥，但卻有惡心、致嘔等毒副反應。于是她就重點研究中藥配伍以減輕常山的不良反應，不過動物藥理實驗卻總是無效。常山不行，她又以胡椒、青蒿等為對象，制備水提物、乙醇提物進行實驗，結果顯示，胡椒提取物對鼠瘧模型瘧原蟲的抑制效果最好。屠呦呦和同事們便于1969年7月赴海南瘧疾疫區進行臨床試驗，卻發現胡椒提取物只能改善癥狀而無法消滅瘧原蟲。

怎么才能消滅瘧原蟲呢？課題組繼續對胡椒進行深入研究，先后制備了120余個提取物和混合物樣本進行測定，然而實驗結果并不理想。胡椒行不通，那么就篩選其他中藥。到1971年9月初，課題組已經制備了100余種中藥的水提物和乙醇提物樣本200余個，結果依然令人沮喪。

研究陷入了僵局。經過數百次失敗，屠呦呦也有些懷疑自己的路子是不是走對了，但是她不想就此放棄。實驗失敗可能有兩種原因：要么醫書記載不可信，實驗一開始的方向就不對;要么實驗方案不合理，某些因素影響了實驗結果。可是，水煎煮或乙醇提取方案已經很成熟了，似乎不太可能有問題。那么，醫書中會不會有什么被忽略的重要細節呢？

“重新埋下頭去，看醫書！”這天，屠呦呦正在閱讀東晉葛洪的《肘后備急方》，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”。她突然眼前一亮，聯想到既往采用的提取方法，無論是水煎煮或乙醇提取，其共同點都是溫度比較高，而“絞取汁”應該是在常溫下進行的，難道溫度是影響青蒿抗瘧療效的一個關鍵？

屠呦呦重新設計了低溫提取方案，對既往篩選過的重點藥物及幾十種新增藥物，夜以繼日地進行各種實驗。經過艱難的一個月，經過數百次的試錯，10月4日這天，屠呦呦得到191號青蒿乙醚中性提取物，一個黑色的膏狀提取物。

接下來的療效實驗中奇跡出現了。191號提取物使瘧原蟲全部消失了！

青蒿抗瘧有效成分就蘊藏在這黑色的膏狀提取物中！

屠呦呦和同事們充滿了欣慰，“靈感，是由于頑強的勞動而獲得的獎賞”。

百折不撓，發現青蒿素

課題組隨即對樣本開展藥物臨床前研究，卻發現個別動物存在疑似毒副反應。在藥物安全性沒有確認之前，并不能用于臨床研究。但是瘧疾這種傳染病具有季節性，一旦錯過當年的臨床觀察季節，就要再等一年。屠呦呦心里很著急，而且青蒿在古籍記載中毒性不強、大多數動物實驗也沒有問題，她實在不想因為這個“疑似毒副反應”耗費寶貴的時間。屠呦呦向領導提交了志愿試藥報告：“我是組長，我有責任第一個試藥！”

1972年7月，屠呦呦等3名科研人員住進北京東直門醫院，成為人體試毒的首批“小白鼠”，一周過去后未出現明顯毒副反應。隨后，屠呦呦和同事們攜藥赴海南昌江瘧區進行臨床驗證，21例瘧疾患者瘧原蟲全部轉陰。

青蒿乙醚中性提取物具有良好的抗瘧療效。但是，提取物成分復雜，需要從中分離出單一的抗瘧活性成分。在以身試藥之前，屠呦呦和同事們就已經開始嘗試純化分離研究，并先后得到少量顆粒狀、片狀或針狀結晶。屠呦呦赴海南開展臨床驗證期間，留在北京的課題組成員繼續進行純化工作，并陸續得到多個結晶。從海南疫區回來后，屠呦呦迅速投入單體結晶的化學研究中。1972年12月初，課題組在對結晶進行鼠瘧實驗時，發現11月8日得到的Ⅱ號結晶有顯著效果，這是首次以藥效證實從青蒿中獲得的單一化合物具有抗瘧活性。該化合物即后來定名的青蒿素，1972年11月8日成為青蒿素的誕生日。

課題組干勁十足，屠呦呦和同事們進一步優化實驗流程，為了開展一系列化學研究、臨床前深入研究和臨床驗證，需要大量的青蒿素。當時我國科研條件非常艱苦，常規的提取容器無法適應大量提取的需要。為了爭取時間，課題組從市場上購買了7個大水缸，裝滿乙醚，將青蒿浸泡其中做初步提取，然后再用大型實驗室設備進行提取和純化。中藥所數十人夜以繼日三班倒地進行大量提取，終于提取出100克青蒿素。在1973年深秋，青蒿素在海南的首次驗證中顯示出了治療效果。

這個抗瘧新藥又是如何發揮其活性的呢？功能與結構密切相關。于是，課題組與中國科學院上海有機化學研究所、生物物理研究所等單位合作，于1975年年底測定出青蒿素的化學結構。結果表明，青蒿素與奎寧、氯喹等傳統抗瘧藥物不同，它是一種具有獨特化學結構的倍半萜烯內酯類化合物。

在此期間，課題組繼續深入青蒿素的化學研究。1973年9月，屠呦呦發現雙氫青蒿素，以此為前體可以制備多種衍生物，其抗鼠瘧效價更高。經過構效關系研究后，1975年，課題組證實青蒿素結構中的過氧基是抗瘧活性基團。

1977年，以“青蒿素結構研究協作組”名義撰寫的論文在《科學通報》上公開發表，首次向全球報告了青蒿素這一重大原創成果。而青蒿素的發現不僅僅在于增加一個抗瘧新藥，更重要的意義在于發現這一新化合物的獨特化學結構，為進一步設計合成新藥指明了方向。

矢志不渝，專注青蒿素

發現青蒿素之后，屠呦呦一直致力于其結構和機制的基礎研究，并開發了青蒿素衍生物——雙氫青蒿素。而雙氫青蒿素因其作用迅速、效力高、毒性低、半衰期短的特性，使其成為理想的抗瘧藥物。據不完全統計，青蒿素類藥物在全世界每年治療2億多人，現已挽救了數百萬人的生命。如今，以青蒿素類藥物為基礎的聯合療法，仍然是世界衛生組織推薦的抗瘧最佳療法。青蒿素成為傳統中醫藥送給世界人民的禮物。

然而，“由于生物醫藥發明的獨特性，往往需要很長時間去證明，這種藥物是無毒的，是可以用于人體治療的”。在青蒿素發現40多年后，諾貝爾科學獎姍姍來遲。屠呦呦有關瘧疾新療法的發現，使瘧疾患者的死亡率顯著減低，為改善人類健康和減少患者病痛做出了無法估量的貢獻。2015年10月5日，瑞典卡羅琳醫學院將諾貝爾生理學或醫學獎授予屠呦呦。屠呦呦成為第一位榮獲諾貝爾科學獎項的中國本土科學家。

不過，屠呦呦對青蒿素的研究并沒有停止。耐藥性是困擾醫學界的一大難題，“青蒿素一旦產生抗藥性，就需要至少再花十年時間研究新藥”。針對青蒿素在東南亞等國出現的耐藥性現象，屠呦呦團隊經過多年攻堅，提出在臨床中優化用藥方案并用好青蒿素，完全有希望解決好現有的青蒿素耐藥性問題。

青蒿素獨特的結構是如此神奇，其強大的抗瘧效果更是讓人著迷。盡管歷經數十年的廣泛應用，但是人們對青蒿素作用機制的了解仍然相當有限。“一個新藥只有將機理搞清楚了，才能充分發揮它的作用。”作為一項長期性工作，屠呦呦除了自己深入研究之外，也在呼吁更多的科研人員開展青蒿素抗瘧機制的研究。

怎么讓它的作用發揮到極致？青蒿素類藥物具有患者耐受性良好和價格低廉的特點，是一種特別值得開發其新功能的藥物。“老藥新用”是研發新藥的捷徑之一，除了抗瘧活性，青蒿素是否具有其他藥理活性呢？近些年來，屠呦呦開始探索青蒿素的新用問題——研究新的適應證。最近他們發現，雙氫青蒿素對于治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢，目前已進入二期臨床試驗。

屠呦呦這輩子就做青蒿素。直到今天，這位90歲的科學家還在從事青蒿素研究。“中國醫藥學是一個偉大寶庫，青蒿素正是從這一寶庫中發掘出來的。未來我們要把青蒿素研發做透，把論文變成藥，讓藥治得了病，讓青蒿素更好地造福人類。”屠呦呦說。

一說青蒿素，她的眼睛就亮了……

（摘編自《屠呦呦傳：中國首獲諾貝爾獎的女科學家》，《屠呦呦傳》編寫組，人民出版社，2015年;《科技引領未來》，吳良鏞，潘建偉等，中國文史出版社，2018年。由溫菲整理）