并發肺泡出血及消化道出血的ANCA相關性血管炎1例

姚芳玲 鄧麗 羅筱雯 田鋒 廖正 文振華

【關鍵詞】 ANCA相關性血管炎；肺泡出血；消化道出血；醫案

抗中性粒細胞胞質抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）［1］。本病影響多個系統，包括呼吸道、腎臟、皮膚、關節、胃腸道和神經系統等。由于呼吸系統和腎臟是最常見的受累部位，患者通常首診于呼吸科或者腎內科，易誤診。本院收治1例ANCA相關性血管炎患者，在積極治療過程中出現了肺泡出血合并消化道大出血，現報道如下。

1 病例資料

患者，女，68歲，2020年10月25日就診。以關節腫痛1年余，咳嗽、咯血、腹脹、納差半個月為主訴。患者既往有支氣管擴張病史，于2019年4月出現多關節腫痛，伴有發熱、咳嗽咳痰、球結膜充血，就診于株洲市中心醫院。查尿隱血（+++），肌酐正常，C反應蛋白（CRP）135.4 mg·L-1，紅細胞沉降率（ESR）> 140 mm·h-1，p-ANCA（+），抗MPO抗體（+），肺部CT可見雙肺滲出性改變及支氣管擴張。診斷為顯微鏡下多血管炎，予醋酸潑尼松（1 mg·kg-1·d-1）及環磷酰胺（每次1 g，每月1次，共累積8 g）誘導緩解，患者關節痛、咳嗽、發熱等均明顯緩解，復查肺部CT病變較前好轉。維持治療階段，醋酸潑尼松減至10 mg·d-1，由于患者有關節肌肉癥狀，免疫抑制劑改為甲氨蝶呤（每次10 mg，每周1次）聯合雷公藤（每次20 mg，每日2次）。2020年7月復查血紅蛋白82 g·L-1；尿隱血（+++），尿蛋白（++）；肌酐123 μmol·L-1；ESR 40 mm·h-1。停用甲氨蝶呤，醋酸潑尼松加至1 mg·kg-1·d-1，重新使用環磷酰胺（每次0.4 g，每周1次）。2020年10月25日患者因咳嗽、咯血、腹脹、納差半個月再次入院，間斷咳淡紅色血痰，量少，每日0～4次，伴活動后氣促，感腹脹、納差，無發熱，入院后查血紅蛋白61 g·L-1，白細胞計數8.16×109·L-1，血小板計數415×109·L-1；尿隱血（+++），尿蛋白（+++），紅細胞（++）；變異型紅細胞78%；24 h尿蛋白2.038 g·L-1，大便隱血陽性，肌酐163 μmol·L-1，尿素14.18 mmol·L-1；總蛋白54 g·L-1，白蛋白26.6 g·L-1；纖維蛋白原5.27 g·L-1，纖維蛋白原降解產物13 μg·mL-1，D-二聚體3.25 μg·mL-1，CRP 64.7 mg·L-1，ESR 106 mm·h-1，Coomb's試驗、心肌酶、血脂、電解質、輸血前檢查、痰抗酸桿菌、痰培養、G試驗、GM試驗、巨細胞病毒DNA、EB病毒DNA未見異常。肺部HRCT可見雙肺散在斑片狀影，并可見鋪路石征改變；纖維支氣管鏡提示支氣管肺泡出血。患者在行纖維支氣管鏡后，出現咳嗽、咯血加重，呼吸急促，氧飽和度下降，2020年10月31日轉入ICU行氣管插管輔助呼吸，氣管內可見大量血性液體涌出，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉200 mg·d-1及免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1共3 d、血漿置換2000 mL×2次、亞胺培南西司他丁、伏立康唑及復方新諾明、輸濃縮紅細胞等治療，患者肺泡出血逐漸減少，呼吸機條件逐漸下調，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減至80 mg·d-1。2020年11月5日，患者出現黑便，復查血紅蛋白較前下降，肌酐133 μmol·L-1，尿素29.01 mmol·L-1，將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減至20 mg·d-1，加用生長抑素、艾司奧美拉唑，繼續血漿置換2000 mL×1次，并再次予免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1共3 d，患者黑便卻逐漸轉為鮮血便，每日量約1000～1500 mL，需大量輸紅細胞、血漿、冷沉淀等維持。先后行胃鏡檢查示慢性淺表性胃炎伴糜爛；腹部增強CT示腹腔、盆腔積液，脾梗死可能；胃十二指腸動脈、腸系膜上動脈造影未見明確出血部位；腸鏡可見大量暗紅色血，但未見明顯出血部位；最終行小腸鏡可見空腸中上段廣泛黏膜損傷并出血。考慮血管炎相關消化道損害，加利妥昔單抗375 mg·m-2。3 d后患者便血量減少，5 d后血紅蛋白穩定，出血停止。但由于患者肺部感染嚴重，沒有繼續予利妥昔單抗治療。患者在消化道出血停止10 d后再次黑便，復查血紅蛋白下降，再次予利妥昔單抗375 mg·m-2，黑便逐漸停止。

2 討 論

ANCA相關性血管炎是一組自身免疫性疾病，病理表現為血管壁炎癥和纖維素樣壞死，主要累及小血管，全身各組織器官均可受累，臨床表現多樣［2］。臟器出血是ANCA相關性血管炎威脅生命的疾病表現，肺泡、胃腸道、腦、皮膚、肌肉、軟組織等臟器均可發生出血。其中，肺泡出血是最常見的出血性并發癥，MPA發生率為25％～60％，GPA為22％～30％，EGPA相對少見，約4％，主要發生在抗MPO-ANCA陽性的患者中［3-5］，可發生在糖皮質激素和免疫抑制劑治療期間。主要表現為非特異性臨床癥狀，如咳嗽、咯血、發熱、呼吸困難等，常伴有血紅蛋白下降，約超過50％的患者需要機械通氣。彌漫性肺泡出血是ANCA相關性血管炎死亡率的最強預測因子，一年存活率為50%～82%。因此，需要迅速診斷及早期治療。盡管胸片通常有異常表現，但HRCT更敏感。急性期時常有局限或彌漫的磨玻璃影、斑片或實變影；亞急性期（48 h）可出現鋪路石征；慢性期出現肺間質纖維化時，可有網格/蜂窩影［6］。當HRCT不能明確診斷或者懷疑合并肺部感染需明確病原學時，可進一步行纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗。治療上輕癥患者可口服醋酸潑尼松聯合環磷酰胺，危重者可考慮注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊3～5 d，聯合環磷酰胺或利妥昔單抗治療［7-8］。血漿置換可以用于彌漫性肺泡出血，但對于輕癥肺泡出血者是否需要進行血漿置換治療尚缺乏證據。在特殊情況下，也提出了其他治療方法。重組活化因子Ⅶ已被成功應用于ANCA相關性血管炎肺泡出血搶救治療［9］。在嚴重彌漫性肺泡出血伴低氧性呼吸衰竭時，體外膜肺氧合也可被用作輔助短暫治療。

消化道出血相對比較少見，多見于個案報道，死亡率高。發病原因多認為與血管炎本身相關，可出現嚴重的閉塞性缺血性損害，導致組織黏膜壞死。在內鏡下可觀察到糜爛、瘀點、水腫、黏膜下出血、潰瘍和狹窄等各種非特異性炎癥表現。而血管炎引起的潰瘍通常是多發、不規則和不均勻的，常好發于小腸，胃、十二指腸、結腸和直腸亦可受累。組織病理標本通常很難出現典型的血管炎表現，因為活檢多為淺表黏膜，常為黏膜非特異性炎癥［10-15］。有報道血管炎相關消化道出血可發生在激素沖擊治療之后［15］，需要早期識別及判斷消化道出血的原因。治療上，消化道出血的存在可能限制了大劑量激素的使用，往往需要更積極的免疫抑制劑、利妥昔單抗或血漿置換治療，當內科治療無效或者發生腸道穿孔時考慮手術治療。

本例患者在積極激素及免疫抑制劑治療的過程中出現了肺泡出血，而在使用大劑量激素、免疫球蛋白、血漿置換等治療的同時，出現消化道大出血，經過檢查提示空腸中上段廣泛黏膜損傷并出血，予利妥昔單抗治療后出血停止，且再出血后重復治療驗證有效，考慮血管炎所致消化道出血。患者病情復雜，在積極治療原發病的過程中出現了肺泡出血，經激素沖擊治療后肺泡出血緩解再出現消化道出血，給鑒別診斷及治療帶來了一定的難度。

綜上所述，ANCA相關性血管炎表現復雜多變，臟器出血可以發生在疾病的任何階段，而多臟器出血可導致嚴重的后果，要重點識別ANCA相關性血管炎臟器出血及其原因，迅速作出診斷和治療。

參考文獻

［1］ JENNETTE JC，FALK RJ，BACON PA，et al.2012 revised international chapel hill consensus confer-ence nomenclature of vasculitides［J］.Arthritis Rheum，2013，65（1）：1-11.

［2］ BERDEN AE，FERRARIO F，HAGEN EC，et al.Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21（10）：1628-1636.

［3］ KARRAS A.Microscopic polyangiitis：new insights into pathogenesis，clinical features and therapy［J］.Semin Respir Crit Care Med，2018，39（4）：459-464.

［4］ UNIZONY S，VILLARREAL M，MILOSLAVSKY EM，et al.Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）-associated vasculitis based on ANCA type［J］.Ann Rheum Dis，2016，75（6）：1166-1169.

［5］ NGUYEN Y，GUILLEVIN L.Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（Churg-Strauss）［J］.Semin Respir Crit Care Med，2018，39（4）：471-481.

［6］ 肖應梅，江濤.ANCA相關性血管炎肺受累研究現狀［J］.醫學信息，2020，33（5）：33-36.

［7］ 楊柯菁.利妥昔單抗治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的研究進展［J］.風濕病與關節炎，2022，11（5）：73-76.

［8］ CHUNG SA，LANGFORD CA，MAZ M，et al.

2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis［J］.Arthritis Rheumatol，2021，73（8）：1366-1383.

［9］ PATHAK V，KUHN J，GABRIEL D，et al.Use of activated factorⅦ in patients with diffuse alveolar hemorrhage：a 10 years institutional experience［J］.Lung，2015，193（3）：375-379.

［10］ ERIKSSON P，SEGELMARK M，HALLB??K O.Frequency，diagnosis，treatment，and outcome of gastrointestinal disease in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis［J］.J Rheumatol，2018，45（4）：529-537.

［11］ LATUS J，KOETTER I，FRITZ P，et al.Gastrointestinal involvement in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis：histological features and outcome［J］.Int J Rheum Dis，2014，17（4）：412-419.

［12］ ANDERSON E，GAKHAR N，STULL C，et al.Gastrointestinal and hepatic disease in vasculitis［J］.Rheum Dis Clin North Am，2018，44（1）：1-14.

［13］ HATEMI I，HATEMI G，?ELIK AF.Systemic vasculitis and the gut［J］.Curr Opin Rheumatol，2017，29（1）：33-38.

［14］ CAO Y，TIAN Z，LI W，et al.Hemorrhagic complications associated with PR3-ANCA crescentic glomerulonephritis［J］.Ren Fail，2015，37（5）：745-750.

［15］ 趙靜，徐東，楊紅，等.以消化道出血為主要表現的抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎臨床分析［J］.中華風濕病學雜志，2010，14（9）：610-613.

收稿日期：2022-06-01；修回日期：2022-07-03

作者單位：株洲市中心醫院，湖南 株洲 412007

通信作者：文振華 湖南省株洲市天元區長江南路116號，wzhh37@hotmail.com，（0731）28561823