我們?yōu)槭裁窗l(fā)癢？

趙妍

手上被蚊子叮了一口，好癢;臉上長了濕疹，好癢;因為過敏長了紅斑，好癢;罹患糖尿病多年，好癢;看到一張螞蟻窩的圖片，好癢;穿了一件不合身的衣服，好癢……幾乎每天，我們都會產(chǎn)生“癢”的感覺，“癢”從何處來呢？

“癢覺”首次發(fā)現(xiàn)

很長一段時間以來，人們一直認為“癢”是由痛覺引起的，當(dāng)刺激物使皮膚感到輕微的刺痛時，我們就產(chǎn)生了瘙癢感，刺激強度增加，瘙癢感增強繼而轉(zhuǎn)變成了疼痛。這種想法直到2007年才被正式推翻，這一年科學(xué)家找到了第一個專門的癢覺受體——胃泌素釋放肽受體（GRPR），它是脊髓神經(jīng)細胞上的一種蛋白質(zhì)。

美國華盛頓大學(xué)的醫(yī)學(xué)家陳宙鋒是在尋找痛覺基因的過程中發(fā)現(xiàn)GRPR基因的，當(dāng)他向小鼠的脊髓中注射刺激物質(zhì)時，這些小鼠開始“抓耳撓腮”，好像很癢一樣。于是，他將小鼠身上編碼GRPR的基因敲除，再次注入不同類型的刺激物。這只小鼠對疼痛的感覺仍然如故，但是很少有抓撓行為。這表明，痛和癢是兩種獨立的感覺，由脊髓中不同的基因調(diào)節(jié)的，而GRPR正是癢覺的一種重要受體，此外還存在其他的癢覺受體。

此后數(shù)年間，科學(xué)家們用相同的方法在小鼠脊髓中找到了好幾種癢覺受體，比如神經(jīng)肽Y、RORα等。這些受體在遇到蚊蟲叮咬和體表輕搔之類的誘因刺激后，機體免疫系統(tǒng)會釋放組胺（生物活性物質(zhì)，可以引發(fā)許多細胞反應(yīng)，包括過敏、炎性反應(yīng)、胃酸分泌等），激活組胺受體，將瘙癢信息經(jīng)由脊髓傳遞到大腦。

2017年，中國科學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家孫衍剛構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因小鼠，給小鼠的GRPR陽性神經(jīng)元“安裝”了一種光敏蛋白，在光照的作用下，這些神經(jīng)元會被點亮，照出瘙癢信息的傳導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓中的GRPR陽性神經(jīng)元首先將組胺承載的癢覺信息傳遞到大腦的臂旁核（大腦與小腦接壤處的神經(jīng)核團）區(qū)域，繼而誘發(fā)抓撓行為。這是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的第一條癢覺神經(jīng)通路。

癢覺不只一種

我們都有過這樣的經(jīng)歷，明明沒有刺激物，莫名其妙地就會感到身上發(fā)癢，這是為什么呢？其實除了上述的神經(jīng)通路外，癢覺還有另一條傳導(dǎo)途徑。

科學(xué)家們將這種不明來源的瘙癢稱為慢性瘙癢，它與蚊蟲叮咬和過敏物刺激等造成的瘙癢不同，原因更加復(fù)雜多樣。生理疾病可能造成慢性瘙癢，比如濕疹、牛皮癬等皮膚病引起的瘙癢，其他體表下器官的疾病也會引起瘙癢，比如肝臟疾病導(dǎo)致膽汁淤積，造成膽汁酸結(jié)合特定的瘙癢受體;腎臟衰竭和白血病等疾病也會引起病理性瘙癢。精神疾病也可能是慢性瘙癢的原因之一：多發(fā)性硬化癥或腦瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病和強迫癥等心理障礙引發(fā)的莫名瘙癢。這些瘙癢的感覺正是另一條神經(jīng)通路引起的。

美國耶魯大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家羅伯特·拉莫特首先找到了致癢的另一種刺激物——黧豆蛋白酶。黧豆蛋白酶是豆科植物刺毛黧豆的活性成分，它接觸人體時，會刺激細胞釋放與癢覺相關(guān)的細胞活素，使人們感到癢。在拉莫特組織的一個實驗中，志愿者們反映，毛刺引起的瘙癢感比蚊蟲叮咬的更強更快，更加難以忍受。拉莫特給志愿者們涂上抗組胺的藥物，也并不能緩解他們的瘙癢感。

在后續(xù)的小鼠實驗中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，黧豆蛋白酶能開啟許多瘙癢基因的表達，這些癢覺基因與組胺驅(qū)動的基因并不相同，因此，黧豆蛋白酶在脊髓到大腦的癢覺通路也與組胺不同。由此，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了瘙癢的第二種機制。

通過腦部磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，黧豆蛋白酶引發(fā)的刺激主要激活大腦的屏狀核（新大腦皮層的內(nèi)表面的神經(jīng)結(jié)構(gòu)）區(qū)域。屏狀核被認為是人體意識產(chǎn)生的地方，因此，精神疾病和心理障礙導(dǎo)致的瘙癢感也被認為與黧豆蛋白酶共用這條神經(jīng)通路。

拉莫特使用刺毛黧豆來研究瘙癢機制

待解的瘙癢困擾

人們常說，癢比痛更難忍，這是因為過去我們并沒有很好的緩解瘙癢的方法，常常是一抓了之，讓痛覺壓過癢覺。但是對于慢性瘙癢來說，這種方法往往是治標(biāo)而不治本的，長期搔抓行為還會導(dǎo)致嚴重的皮膚和組織損傷，甚至引發(fā)睡眠障礙和心理問題等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。而探索瘙癢的機制，正是為了解除瘙癢的困擾，科學(xué)家們根據(jù)瘙癢的不同機制，找到了一些止癢的藥物。

幾年前，美國國家牙科所的馬克·胡恩博士在小鼠脊髓神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)了一種癢覺受體——利尿鈉肽受體1（NPR1）。隨后，胡恩與另一個科研團隊合作，共同尋找能阻斷NPR1活性的化合物，再通過小鼠實驗，找到了其中最有效減少小鼠抓撓動作的一種分子，將之制造成藥物。

但是，這些止癢藥物并不總是有效，因為我們已知的癢覺的神經(jīng)通路就有好幾種，而這些藥物的作用靶點卻很單一。針對這個問題，美國華盛頓大學(xué)的醫(yī)生提出了一個新思路，不用抑制單一受體的作用，而是切斷神經(jīng)元的信號傳導(dǎo)通路，不讓癢覺傳遞到大腦相關(guān)區(qū)域，這樣就能從根本上止癢。

其實，這個思路也算是“無心插柳”的結(jié)果，因為醫(yī)生們是在臨床用藥中偶然注意到，原本用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物——托法替尼能夠切斷癢覺的傳導(dǎo)，具有良好的止癢效果。在小鼠實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)，身體發(fā)癢的小鼠在服用了托法替尼后，撓抓動作基本消失。

研究者又找來一些具有慢性瘙癢癥狀的患者進行實驗，他們的瘙癢原因多種多樣，包括濕疹、銀屑病等皮膚病，腎衰竭、肝臟疾病、癌癥等體表下器官疾病和神經(jīng)性障礙等精神疾病。當(dāng)服用托法替尼后，大約有80%的患者的瘙癢癥狀及其嚴重性都得到了明顯的緩解。未來，托法替尼類的藥物也許能成為慢性瘙癢癥患者的福音。

瘙癢之謎，人類還沒有完全解開，瘙癢為什么有這么多類型？癢覺與痛覺為什么這么糾纏不清？這些謎團等待著我們繼續(xù)探索。