運(yùn)動干預(yù)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能元分析文獻(xiàn)的方法學(xué)與證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

許正東，弓燁弘,2，萬嘉倩，李鵬輝，張慶文

（1. 上海體育學(xué)院 體育教育訓(xùn)練學(xué)院，上海 200438；2. 華東理工大學(xué) 體育科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200237；3. 上海震旦職業(yè)學(xué)院 教育學(xué)院，上海 201908）

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）俗稱老年癡呆癥，是一種以認(rèn)知、記憶等能力下降為表現(xiàn)特征的神經(jīng)退行性疾病。腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）異常聚集形成的老年斑和Tau蛋白過度磷酸化積聚形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD發(fā)病的主要原因[1?2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有5 000萬名癡呆患者，而AD占其總數(shù)的60%～70%[3]。隨著年齡的增長，AD的發(fā)病率也逐步上升，預(yù)計(jì)到2030年全球AD患者將超過7 000萬人[4]。當(dāng)前，該病是僅次于心臟病、腫瘤和中風(fēng)之外，導(dǎo)致老年人死亡的第四大疾病，已成為人類目前和未來所面臨的全球公共衛(wèi)生和社會保健的最大挑戰(zhàn)之一[5]。盡管AD在100年前就已經(jīng)被確定，各國政府和醫(yī)藥企業(yè)也為開發(fā)AD藥物投入了大量的研究和試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)，但至今仍未研發(fā)出有效治療AD的藥物[6]。因此，研究者們逐漸將AD防治策略轉(zhuǎn)向非藥物療法。

運(yùn)動作為一種可干預(yù)AD的非藥物手段，已受到越來越多人的關(guān)注。如：運(yùn)動可降低AD患者腦內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，促進(jìn)AD患者腦內(nèi)的線粒體生物發(fā)生，緩解線粒體功能障礙[7]；運(yùn)動可激活PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導(dǎo)腦細(xì)胞自噬啟動，使腦細(xì)胞通過自噬系統(tǒng)清除腦內(nèi)Aβ聚集物水平[8]。運(yùn)動還可促進(jìn)腦內(nèi)海馬體積的增大，提升相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的可塑性改變，緩解AD所致的認(rèn)知功能障礙[9]。近年來，針對運(yùn)動干預(yù)AD患者認(rèn)知功能效果影響的臨床研究不斷增加，同時(shí)也出現(xiàn)大量針對該方向的元分析（meta分析）研究。從循證臨床實(shí)踐角度出發(fā)，元分析可提供指導(dǎo)臨床實(shí)踐的最佳證據(jù)[10?11]。通過初步檢索發(fā)現(xiàn)，已有多個(gè)元分析結(jié)果表明，運(yùn)動對AD患者認(rèn)知功能的改善有一定療效，但這些元分析文獻(xiàn)質(zhì)量不一，證據(jù)等級尚不明確。方法學(xué)質(zhì)量與證據(jù)質(zhì)量評價(jià)可從更高層面對元分析的研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析來指導(dǎo)證據(jù)使用者[12]。因此，本文對運(yùn)動干預(yù)AD患者認(rèn)知功能效果的元分析文獻(xiàn)進(jìn)行再評價(jià)，采用AMSTAR2量表評估文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，并通過GRADE等級對其進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級，以了解當(dāng)前運(yùn)動干預(yù)AD患者認(rèn)知功能循證研究的現(xiàn)狀及存在的問題，為臨床實(shí)踐和運(yùn)動防治AD領(lǐng)域以及科學(xué)、合理地使用元分析方法對該領(lǐng)域相關(guān)研究進(jìn)行評價(jià)提供參考。

1 研究設(shè)計(jì)

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

所有與運(yùn)動干預(yù)AD患者認(rèn)知功能效果相關(guān)的元分析文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象

已確診的AD患者，或符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：①1年之內(nèi)進(jìn)行頭顱核磁檢查，均顯示海馬區(qū)萎縮或內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)萎縮，與AD的診斷相符。②世界衛(wèi)生組織的國際疾病分類第10版（ICD-10）的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。③美國精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊修訂第4版（DSM-Ⅳ）的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。④美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑤中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，研究對象的性別、種族、籍貫和受教育程度不限。

1.1.3 干預(yù)措施

至少有一個(gè)試驗(yàn)組采用運(yùn)動干預(yù)手段，其中，運(yùn)動干預(yù)類型不限。對照組不參與運(yùn)動，可為常規(guī)治療、健康教育和空白試驗(yàn)對照等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)包括簡易精神狀態(tài)評價(jià)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）和阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知分表（Alzheimer's Disease Rating Scalecognitive，ADAS-cog）；次要結(jié)局指標(biāo)包括神經(jīng)精神問卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）、日常生活能力評估量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中英文文獻(xiàn)；②會議、論文、摘要；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（保留信息最新或最全面的一篇）； ④尚處于計(jì)劃書和題目階段的Cochrane元分析；⑤試驗(yàn)對象為輕度認(rèn)知障礙或非AD型癡呆患者；⑥試驗(yàn)組為運(yùn)動與認(rèn)知訓(xùn)練、音樂療法等非單純運(yùn)動的訓(xùn)練方式；⑦無法獲取全文或提取數(shù)據(jù)；⑧動物實(shí)驗(yàn)；⑨結(jié)局指標(biāo)與認(rèn)知功能不相關(guān)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

本文由3位接受過嚴(yán)格文獻(xiàn)檢索訓(xùn)練的檢索人員進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。其中，第一、二作者分別獨(dú)立對中外文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面檢索，第五作者處理意見分歧。檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wan Fang Data）、維普網(wǎng)（VIP）；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、The Cochrane Library、Embase、Scopus、Web of Science（WoS）。檢索選擇的時(shí)間區(qū)間為從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年12月31日，第1次檢索時(shí)間為2021年2月1日，第2次檢索時(shí)間為2021年3月17日。中文檢索詞包括運(yùn)動、體育鍛煉、身體活動、抗阻訓(xùn)練、瑜伽、太極、阿爾茨海默病、阿爾茲海默病、元分析、系統(tǒng)綜述、系統(tǒng)評價(jià)、薈萃分析和meta分析；英文檢索詞包括exercise、physical activity、resistance training、strength、walk、yoga、tai chi、tai ji、Alzheimer's disease、Alzheimer's dementia、systematic review、meta-analysis。以CNKI數(shù)據(jù)庫的檢索策略為例：以“運(yùn)動”or“體育鍛煉”or“身體活動”or“抗阻訓(xùn)練”or“瑜伽”or“太極”為主題詞1（#1），“阿爾茨海默病”or“阿爾茲海默病”為主題詞2（#2），“元分析”or“系統(tǒng)綜述”or“系統(tǒng)評價(jià)”or“薈萃分析”or“meta分析”為主題詞3（#3），檢索#1 and #2 and #3，時(shí)間范圍為建庫到2020年12月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由第三、四作者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第五作者協(xié)助判斷。缺乏的資料盡量通過郵件的方式與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用Microsoft Excel 2019軟件建立表格提取資料，提取內(nèi)容主要包括：①研究題目、作者、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表期刊、納入的原始研究數(shù)量與樣本量、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、結(jié)局指標(biāo)、主要結(jié)論、質(zhì)量評價(jià)工具、元分析的注冊方案號和基金支持等基本信息；②文獻(xiàn)評價(jià)的方法學(xué)及報(bào)告質(zhì)量相關(guān)內(nèi)容；③各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的定性或定量分析結(jié)果。

1.4 方法學(xué)與證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

1.4.1 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

方法學(xué)質(zhì)量是指系統(tǒng)評價(jià)/元分析的研究設(shè)計(jì)、實(shí)施過程、偏倚控制及結(jié)果描述達(dá)到預(yù)期最高標(biāo)準(zhǔn)的程度[13]。方法學(xué)質(zhì)量過低會直接影響結(jié)果的科學(xué)性與可靠性[14]。系統(tǒng)評價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具第二版（A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2，AMSTAR2）是當(dāng)前實(shí)用性較好的評估元分析方法學(xué)質(zhì)量的工具之一，其評估范圍包括了隨機(jī)對照試驗(yàn)和非隨機(jī)干預(yù)研究[15?16]。由本文第一、三作者獨(dú)立采用AMSTAR2量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。AMSTAR2量表共16個(gè)條目，研究者根據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的滿足程度評價(jià)為“是”和“否”，部分條目可評價(jià)為“部分是”，其中2、4、7、9、11、13和15為關(guān)鍵條目。每個(gè)研究的可信度等級按照“高級”“中級”“低級”“極低級”評分，0或1個(gè)非關(guān)鍵條目存在缺陷評為“高級”，大于1個(gè)非關(guān)鍵條目存在缺陷評為“中級”，1個(gè)關(guān)鍵條目加或不加非關(guān)鍵條目存在缺陷評為“低級”，大于1個(gè)關(guān)鍵條目加或不加非關(guān)鍵條目存在缺陷評為“極低級”[16?17]。評價(jià)過程中若遇有分歧，由5位作者共同討論直至意見統(tǒng)一。

1.4.2 證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

證據(jù)質(zhì)量是指效應(yīng)估計(jì)值能夠正確反映真實(shí)情況的把握程度[18]。證據(jù)質(zhì)量過低可產(chǎn)生誤導(dǎo)性的推薦意見，降低結(jié)果的可靠性并影響結(jié)果的適用性[19?20]。由包括世界衛(wèi)生組織（WHO）在內(nèi)的19個(gè)國家和國際組織推出的推薦分級評價(jià)、制定與評估系統(tǒng)（Grades of Recommendations Assessment， Development and Evaluation，GRADE）是當(dāng)前較為成熟的證據(jù)質(zhì)量評價(jià)和推薦強(qiáng)度評級標(biāo)準(zhǔn)之一[21?22]。由本文第一、三作者獨(dú)立使用GRADE系統(tǒng)評價(jià)納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量等級。GRADE系統(tǒng)對于結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量的評價(jià)包括研究的局限性[23]、不一致性[24]、間接性[25]、不精確性[26]和發(fā)表偏倚[27]5個(gè)降級因素，證據(jù)質(zhì)量可因此劃分為“高級”“中級”“低級”“極低級”4種級別。其中，不降級為高級證據(jù)，降1級為中級證據(jù)，降2級為低級證據(jù)，降3級為極低級證據(jù)，最終將證據(jù)等級分為“高級”“中級”“低級”“極低級”4個(gè)等級[22]。評價(jià)過程中若遇分歧，由5位作者共同討論直至意見統(tǒng)一。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)774篇，導(dǎo)入EndNoteX9軟件，經(jīng)逐層篩選，最終納入9篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖 1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Flow diagram of literature selection

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的9篇元分析文獻(xiàn)發(fā)表年限從2015年至2020年，英文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)4篇。在9篇元分析文獻(xiàn)中，除1篇文獻(xiàn)納入的原始研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)和非隨機(jī)干預(yù)研究外，其余文獻(xiàn)納入的原始研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)。納入的原始研究數(shù)量最多為23篇，最少為5篇，樣本量最多為923人，最少為364人；試驗(yàn)組干預(yù)措施為有氧、有氧與無氧結(jié)合運(yùn)動形式；對照組以常規(guī)治療手段或空白對照等為主。在方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具方面，6篇文獻(xiàn)采用了Cochrane 協(xié)作網(wǎng)RoB風(fēng)險(xiǎn)評估工具，2篇文獻(xiàn)采用了Jadad量表，1篇文獻(xiàn)同時(shí)采用Jadad和NOS量表進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。8篇文獻(xiàn)明確指出運(yùn)動可有效改善AD患者的認(rèn)知功能，1篇文獻(xiàn)指出運(yùn)動改善AD患者認(rèn)知功能效果的證據(jù)有限。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表 1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the literature included in the study

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

通過AMSTAR2量表對納入的9篇元分析文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示4篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量為“低”，其余5篇文獻(xiàn)為“極低”，無文獻(xiàn)完全符合中、高質(zhì)量級方法學(xué)要求（表2）。在AMSTAR2量表的16個(gè)條目中，有12個(gè)條目被評定為報(bào)告較為完整（≥70%），分別為條目1（100%）、條目3（100%）、條目4（100%）、條目5（77.78%）、條目6（77.78%）、條目8（100%）、條目9（88.89%）、條目10（77.78%）、條目11（100%）、條目12（77.78%）、條目13（100%）、條目14（77.78%）。在7個(gè)關(guān)鍵條目中，條目4、9、11和13報(bào)告較為完整。在納入的9篇元分析文獻(xiàn)中，無文獻(xiàn)詳細(xì)描述是否提前制定研究方案及報(bào)告相應(yīng)注冊號， 2篇文獻(xiàn)在檢索和數(shù)據(jù)提取過程未描述是否為雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇方式， 5篇文獻(xiàn)沒有提供排除文獻(xiàn)清單，1篇文獻(xiàn)沒有合理使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具， 2篇文獻(xiàn)未報(bào)告是否存在納入研究的資助來源情況，2篇文獻(xiàn)未考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，2篇文獻(xiàn)未對合并結(jié)果的異質(zhì)性給予滿意解釋，6篇文獻(xiàn)充分評價(jià)了發(fā)表偏倚，5篇描文獻(xiàn)述了是否存在潛在的利益沖突。結(jié)果見表3。

表 2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量Table 2 Methodological quality of included literatures

2.4 納入文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

納入的9篇元分析研究共包含17個(gè)結(jié)局指標(biāo)，運(yùn)用GRADE系統(tǒng)評估工具對所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)。其中，中級證據(jù)3個(gè)，低級證據(jù)9個(gè)，極低級證據(jù)5個(gè)。結(jié)果見表4。

2.4.1 MMSE

MMSE是結(jié)果可靠且采用最廣泛的認(rèn)知功能檢測手段之一，被廣泛應(yīng)用于AD的臨床實(shí)踐中[37?38]。9篇文獻(xiàn)分析了運(yùn)動干預(yù)對AD患者M(jìn)MSE分?jǐn)?shù)的影響，8篇文獻(xiàn)表明運(yùn)動可有效提升AD患者的MMSE分?jǐn)?shù)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，2項(xiàng)研究MMSE的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為中級，5項(xiàng)研究MMSE的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為低級，2項(xiàng)研究MMSE的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為較低級。

表 3 納入文獻(xiàn)的AMSTAR2量表各條目質(zhì)量Table 3 The quality of AMSTAR2 items for included literatures

表 4 納入文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量評價(jià)Table 4 GRADE classifications of the included literatures

2.4.2 ADAS-cog

ADAS-cog可評估AD患者的認(rèn)知功能并評估抗癡呆治療的療效，在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用僅次于MMSE[39?40]。3項(xiàng)研究分析了運(yùn)動干預(yù)對AD患者ADAS-cog分?jǐn)?shù)的影響，3項(xiàng)研究結(jié)果均表明運(yùn)動可有效降低ADAS-cog分?jǐn)?shù)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，2項(xiàng)研究ADAS-cog的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為低級，1項(xiàng)研究ADAS-cog的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為較低級。

2.4.3 NPI

3項(xiàng)研究分析了運(yùn)動干預(yù)對AD患者NPI分?jǐn)?shù)的影響，3項(xiàng)結(jié)果均顯示運(yùn)動可有效降低NPI分?jǐn)?shù)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，1項(xiàng)研究NPI的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為低級，1項(xiàng)研究NPI的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為較低級。

2.4.4 ADL

部分試驗(yàn)應(yīng)用ADL量表鑒別癡呆與輕度認(rèn)知損害患者的認(rèn)知能力[41]。2項(xiàng)研究分析了運(yùn)動干預(yù)對AD患者ADL分?jǐn)?shù)的影響，2項(xiàng)結(jié)果均顯示運(yùn)動可有效提升ADL分?jǐn)?shù)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，1項(xiàng)研究ADL的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為低級，1項(xiàng)ADL的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為較低級。

3 討 論

作為非藥物療法之一，運(yùn)動改善AD患者認(rèn)知功能的生物學(xué)機(jī)制已被大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。其中，運(yùn)動干預(yù)試驗(yàn)主要包括有氧運(yùn)動、有氧運(yùn)動和無氧運(yùn)動相結(jié)合的綜合運(yùn)動等形式。運(yùn)動可促進(jìn)血液流向大腦，加快血管生成，豐富腦部微血管網(wǎng)絡(luò)，觸發(fā)大腦區(qū)域的可塑性[42]。運(yùn)動可通過促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變和突觸可塑性提升，進(jìn)而改善涉及認(rèn)知的大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元回路[43]。運(yùn)動還可通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，減緩Aβ和Tau蛋白異常聚集速率，進(jìn)而改善認(rèn)知與記憶功能[44?45]。

目前已有多個(gè)系統(tǒng)評價(jià)證實(shí)：運(yùn)動對AD患者的認(rèn)知功能具有一定改善效果，但相應(yīng)研究的方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量尚未明確。在本文納入的9篇元分析文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)為5篇，中文文獻(xiàn)為4篇，提示運(yùn)動改善AD認(rèn)知功能這一話題已受到了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。同時(shí)，9篇文獻(xiàn)均為2015年后發(fā)表，2017年至2020年發(fā)表的文獻(xiàn)達(dá)到8篇，表明近年來這一話題的關(guān)注度呈上升趨勢。值得一提的是，9篇文獻(xiàn)均采用了相應(yīng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評估納入的原始研究質(zhì)量，所有研究方法較規(guī)范，確保了后續(xù)評價(jià)的科學(xué)性。

3.1 元分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

通過AMSTAR2量表對9篇元分析文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估發(fā)現(xiàn)，整體方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，表明各個(gè)元分析研究在選題、設(shè)計(jì)、注冊、數(shù)據(jù)提取和統(tǒng)計(jì)分析等方面存在不同的方法學(xué)缺陷，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

（1）所有研究均未描述是否提前撰寫計(jì)劃書或提供注冊號。提前撰寫計(jì)劃書或預(yù)注冊可有效減少選擇性報(bào)告偏倚，避免摘取與使用數(shù)據(jù)過程中的隨意決策給結(jié)果帶來的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[11,16]。遺憾的是，本文納入的9篇中英文文獻(xiàn)均未進(jìn)行方案注冊，可能與英文注冊平臺注冊周期時(shí)間較長、國內(nèi)無中文注冊平臺、研究者尚未重視方案注冊等因素有關(guān)。元分析研究者在開展研究前應(yīng)當(dāng)提前撰寫計(jì)劃書，以減少元分析制作過程中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)在注冊平臺（The Cochran Library、PROSPERO或Inplasy等）進(jìn)行注冊，以保證元分析研究的透明化[15?16]。

（2）文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)排除理由并未詳細(xì)描述。2篇文獻(xiàn)在文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取時(shí)并未提及多人操作，這可能會造成后續(xù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析的誤差。5篇文獻(xiàn)均未提供排除文獻(xiàn)的清單及理由。盡管大多數(shù)元分析的研究者制定了文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、詳細(xì)的檢索策略和數(shù)據(jù)庫，但仍存在未提及雙人重復(fù)式文獻(xiàn)篩選與提取、列舉排除文獻(xiàn)清單與理由的問題。為減少選擇性偏倚，研究者應(yīng)在元分析制作中提及文獻(xiàn)篩選與資料提取過程中是否涉及雙人重復(fù)式、展示排除研究的數(shù)目清單和排除緣由[46]。同時(shí)，建議期刊審稿人在審稿時(shí)索要排除文獻(xiàn)清單，以保證研究者篩選文獻(xiàn)過程中的透明性。

（3）元分析實(shí)施過程不嚴(yán)謹(jǐn)。1篇文獻(xiàn)沒有合理采用評估工具對納入研究文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，2篇文獻(xiàn)未充分考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對結(jié)果分析的潛在影響，且未對元分析結(jié)果中存在的異質(zhì)性給予滿意的解釋及討論，3篇文獻(xiàn)未充分評價(jià)發(fā)表偏倚。元分析是公認(rèn)的可客觀評價(jià)和綜合某一特定問題研究證據(jù)的最佳手段，元分析實(shí)施過程中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析、異質(zhì)性來源解釋和發(fā)表偏倚評價(jià)等決定著結(jié)果的可靠性[14,19]。當(dāng)納入不同偏倚風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)或非隨機(jī)干預(yù)研究時(shí)，研究者應(yīng)對納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入剖析，并討論其對結(jié)果（定性分析結(jié)果或合并效應(yīng)量）的影響[46]。同時(shí)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性時(shí)，研究者應(yīng)盡力尋找異質(zhì)性的可能原因，在討論部分對異質(zhì)性可能原因進(jìn)行探討[14?15]。

（4）未說明元分析制作過程中納入研究的資助來源及相關(guān)利益沖突。2篇文獻(xiàn)未說明納入研究的資助來源信息，4篇中文文獻(xiàn)均未報(bào)告是否存在潛在的利益沖突。其中，中文文獻(xiàn)未報(bào)告利益沖突可能與國內(nèi)中文學(xué)術(shù)期刊未對投稿的資金支持提出相關(guān)規(guī)定性相關(guān)。商業(yè)資助的研究項(xiàng)目易出現(xiàn)傾向資助方產(chǎn)品的結(jié)果，進(jìn)而影響元分析最終的證據(jù)質(zhì)量[17,47]。在元分析中詳細(xì)說明資助來源情況，進(jìn)而根據(jù)資助來源情況對納入研究的結(jié)果進(jìn)行分析，可有效減少研究者對系統(tǒng)評價(jià)產(chǎn)生的偏倚。同時(shí)，對研究成果所帶來的利益沖突也應(yīng)給予重視，處理潛在的利益沖突關(guān)系可減少同行評議專家和讀者在判斷過程中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[17,48]。因此，研究者應(yīng)將研究的資金來源、有無利益沖突等描述清晰。

3.2 元分析文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

通過GRADE系統(tǒng)對9篇納入文獻(xiàn)的17個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級顯示，中級證據(jù)3個(gè)、低級證據(jù)9個(gè)、極低級證據(jù)5個(gè)，證據(jù)質(zhì)量整體偏低，該結(jié)果與當(dāng)前運(yùn)動能夠改善AD患者認(rèn)知功能的主流觀點(diǎn)不符。對結(jié)果剖析發(fā)現(xiàn)，影響證據(jù)質(zhì)量等級降低的原因主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

（1）設(shè)計(jì)和實(shí)施局限。1篇文獻(xiàn)納入的大部分試驗(yàn)未提及具體對照組的定義與選擇標(biāo)準(zhǔn)，僅提及隨機(jī)方法、隨訪與退出人數(shù)的報(bào)告。1篇文獻(xiàn)納入的大部分試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不完整。1篇文獻(xiàn)納入的大部分試驗(yàn)未總結(jié)與盲法相關(guān)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。2篇文獻(xiàn)對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量報(bào)告沒有明確分類描述。這些問題是導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量偏低的主要因素，建議元分析研究者在實(shí)施過程中根據(jù)潛在偏倚的可能大小，在可選類別間進(jìn)行判別決策[23]。

（2）結(jié)果不一致。共有14個(gè)結(jié)局指標(biāo)具有中、高度異質(zhì)性。證據(jù)質(zhì)量具有中度或高度異質(zhì)性時(shí)會導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量降級，問題可能源自納入試驗(yàn)的差異性較大[24]。在元分析實(shí)施過程中研究得出差異性較大的效應(yīng)估計(jì)值時(shí)，元分析作者應(yīng)在結(jié)果討論中對異質(zhì)性給予充分合理的解釋，或可通過亞組分析和敏感性分析處理結(jié)果的異質(zhì)性，提高證據(jù)質(zhì)量等級。

（3）結(jié)果不精確。3個(gè)結(jié)局指標(biāo)存在研究數(shù)量較少、可信區(qū)間較寬等問題，進(jìn)而導(dǎo)致降級，這可能與文獻(xiàn)篩選和統(tǒng)計(jì)過程設(shè)計(jì)不合理有關(guān)。今后的運(yùn)動干預(yù)試驗(yàn)應(yīng)科學(xué)合理地規(guī)范文獻(xiàn)篩選過程，避免產(chǎn)生該類問題。

（4）可能存在發(fā)表偏倚。在17個(gè)結(jié)局指標(biāo)中，僅對3個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了漏斗圖分析，對2個(gè)結(jié)局指標(biāo)運(yùn)用Egger法檢測，其余結(jié)局指標(biāo)并無詳細(xì)描述發(fā)表偏倚情況，導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量降級，提示在今后的元分析實(shí)施過程中應(yīng)科學(xué)、全面地對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測與描述。

3.3 改進(jìn)建議

基于本文的結(jié)果，筆者提出以下建議，為后續(xù)的研究和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提供參考：

（1）研究者加強(qiáng)系統(tǒng)評價(jià)/元分析等循證理論學(xué)習(xí)，熟練掌握研究方法學(xué)和證據(jù)質(zhì)量規(guī)范，學(xué)習(xí)并遵守相應(yīng)聲明和原則，規(guī)范地進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)/元分析研究。此外，研究者完成元分析研究后，可根據(jù)AMSTAR2和PRISMA清單[49?50]條目對研究成果進(jìn)行交叉核對，及時(shí)完善缺失信息，提升元分析的研究質(zhì)量。

（2）國外期刊編輯部有補(bǔ)充資料在線共享系統(tǒng)，研究者可通過在線共享系統(tǒng)查詢系統(tǒng)評價(jià)/元分析的研究方案、文獻(xiàn)檢索策略、排除文獻(xiàn)清單以及相關(guān)圖表。國內(nèi)中文期刊文獻(xiàn)受篇幅限制，以及編輯部未建立對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，致使元分析作者無法按照AMSTAR2和PRISMA清單制定自檢報(bào)告規(guī)范，這一客觀因素會降低中文元分析文獻(xiàn)的質(zhì)量。因此，建議國內(nèi)中文期刊編輯部建立補(bǔ)充材料在線共享系統(tǒng)。此外，有意愿和條件的期刊編輯部可增設(shè)元分析專欄，減少篇幅限制，呈現(xiàn)元分析的全貌供讀者甄別。

（3）本文檢索的9篇文獻(xiàn)均未提及注冊計(jì)劃書和注冊號。研究方案預(yù)注冊可有效減少選擇性報(bào)告偏倚，避免使用數(shù)據(jù)過程中的隨意決策給結(jié)果帶來的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[11,16]。當(dāng)前，國內(nèi)仍缺乏具有國際影響力的元分析研究方案及注冊平臺，有條件的高校及循證醫(yī)學(xué)中心可在國家政策的支持下聯(lián)合進(jìn)行該平臺的建設(shè)。一方面，可以更高效率地利用和實(shí)踐臨床證據(jù)，提高科研成果向?qū)嵺`的轉(zhuǎn)化率；另一方面，注冊平臺與國際接軌，進(jìn)一步加強(qiáng)國際合作和交流。

（4）當(dāng)前國內(nèi)高校較少開設(shè)循證理論課程，體育院校更是鮮有此類課程，大多數(shù)循證研究者依靠自學(xué)、講座和培訓(xùn)獲取相關(guān)知識，不利于長期系統(tǒng)地培養(yǎng)循證專業(yè)人才。因此，建議有條件的高校開設(shè)系統(tǒng)評價(jià)/元分析相關(guān)專題培訓(xùn)。

3.4 本文的局限性

本文存在一些局限性：①只納入了中英文文獻(xiàn)，檢索結(jié)果可能不全面；②僅通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行檢索庫檢索，未補(bǔ)充檢索；③因受版面限制，未詳細(xì)列出排除文獻(xiàn)清單，也未注冊研究方案，可能會產(chǎn)生結(jié)果偏倚；④評價(jià)分析過程中不可避免存在一定的主觀性，可能導(dǎo)致偏倚；⑤AMSTAR2量表是一個(gè)“舶來品”，中文元分析研究者無法按照AMSTAR2量表完善元分析研究方案，這一客觀因素也會影響后續(xù)中文元分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。

4 結(jié) 論

通過對運(yùn)動干預(yù)AD患者認(rèn)知功能效果的元分析文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)與證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，發(fā)現(xiàn)元分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量可靠程度一般。元分析是評價(jià)研究試驗(yàn)的高級質(zhì)量工具之一，其優(yōu)劣決定著研究的可靠性。運(yùn)動延緩AD患者相關(guān)病理特征、改善患者認(rèn)知功能是當(dāng)前國際熱點(diǎn)研究問題之一，建議本領(lǐng)域元分析研究者遵循嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑治鰣?bào)告規(guī)范，期刊編輯部從審稿制度上嚴(yán)格把關(guān)元分析研究，有條件的高校及循證醫(yī)學(xué)中心在政策支持下聯(lián)合建設(shè)注冊方案平臺，學(xué)校開設(shè)元分析理論與實(shí)踐課程，共同為運(yùn)動防治AD領(lǐng)域提供更加科學(xué)、準(zhǔn)確、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)聲明：

許正東：檢索文獻(xiàn)，分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，撰寫論文；弓燁弘：檢索文獻(xiàn)，提出論文主題；

萬嘉倩：篩選、提取資料，分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；

李鵬輝：篩選、提取資料；

張慶文：核實(shí)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與結(jié)果，設(shè)計(jì)論文框架，審核、指導(dǎo)并修改論文。