巨噬細胞抑制因子-1、鱗狀細胞癌抗原、細胞角蛋白19片段抗原21-1水平對早期非小細胞肺癌診斷、預后的價值研究

楊 芳，王 雅，梁麗紅，王 維，魏 霞

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院，北京100038；2.中國醫學科學院腫瘤醫院，北京100021)

肺癌占全球每年新發癌癥病例的12%，其發病率、死亡率居首位，據WHO統計每年新發病患者在120萬例以上，而死亡高達110萬例[1]。目前肺癌發病原因尚未明確，但87%的肺癌與吸煙存在著密切的關系[2]。在小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)兩種細胞類型中以后者最常見。NSCLC臨床的典型癥狀為胸部脹痛、咳嗽、低熱等，可造成呼吸、循環系統的損害，甚至危及生命，且患者一般預后較差[3]。早期進行有效的檢測是診斷及提高患者生存率的重要舉措[4]。研究顯示，巨噬細胞抑制因子-1(macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1)、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma，SCC)在多種腫瘤患者機體中均表達上調；細胞角蛋白19片段抗原21-1(recombinant cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)參與了惡性腫瘤增殖、分化等過程，是近年發現的肺癌診斷分子標志，三者在對腫瘤的診斷上有較大的參考價值[5，6]。本研究分析MIC-1、SCC、CYFRA21-1表達與早期NSCLC診斷、預后的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年4月至2018年4月首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院就診的93例NSCLC患者(研究組)，納入標準：①滿足NSCLC診斷[7]，且已確診；②依據TNM分期，處于I、II期[8]；③臨床病歷資料完整。排除標準：①合并免疫疾病；②有精神障礙；③小細胞肺癌或其他惡性腫瘤；④合并活動性結核等感染性疾病；⑤無法接受隨訪。其中男52例，女41例；年齡55～75歲[(59.15±3.05)歲]。同期我院健康體檢者70例為對照組，其中男41例，女29例；年齡53～71歲[(58.94±3.55)歲]。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法MIC-1、SCC、CYFRA21-1檢測：患者在空腹狀態下進行抽血，血量5 ml，標本采用乙二胺四乙酸抗凝后，置于3000 r/min的離心15分鐘，取上清。以酶聯免疫法檢測患者的MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平。檢驗步驟根據試劑盒內說明說操作，試劑盒由上海紀寧實業有限公司提供。參考值：MIC-1≤1000 pg/ml；CYFRA21-1≤3.3 mg/L；SCC≤2.5 μg/L[9]。

1.3 觀察指標記錄研究組與對照組的MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平；分析MIC-1、SCC、CYFRA21-1對早期NSCLC的診斷價值；隨訪3年觀察患者預后情況，分析影響患者預后的獨立危險因素。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。計數資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；Logistic回歸分析患者預后的獨立危險因素；ROC曲線分析診斷價值，計算ROC曲線下面積(AUC)。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平比較研究組MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 MIC-1、SCC、CYFRA21-1檢測對早期NSCLC的診斷價值MIC-1、SCC、CYFRA21-1聯合檢測的AUC最大，為0.992。見圖1、表2。

圖1 SCC、MIC-1、CYFRA21-1檢測對早期NSCLC診斷價值ROC曲線圖

表2 MIC-1、SCC、CYFRA21-1檢測對早期NSCLC的診斷價值

2.3 不同預后的早期NSCLC患者臨床指標比較

隨訪結束后，93例患者中生存71例(76.34%)，死亡22例(23.66%)。死亡組腫瘤類型、腫瘤直徑及SCC、MIC-1、CYFRA21-1水平與生存組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后的早期NSCLC患者臨床指標比較(n)

2.4 影響早期NSCLC患者治療預后的危險因素分析腫瘤直徑>4 cm、腫瘤類型(腺癌)、MIC-1>1000 pg/ml、SCC>3.3 mg/L、CYFRA21-1>2.5 μg/L是影響NSCLC患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響早期NSCLC患者治療預后的危險因素分析

3 討論

早期手術治療對提高NSCLC患者生存率具有重要意義，然而在術后的輔助治療中存在多種爭議。據相關調查顯示，仍然有約40%的患者在手術治療后病情未得到完全控制，從而發生遠處轉移或復發，導致患者死亡，使得早期NSCLC患者的生存率下降[10]。因此，對NSCLC患者早診斷，對存在轉移復發等高危因素的患者進行篩查并采取處理措施，具有積極意義。腫瘤標志物是診斷各種癌癥疾病的一種重要輔助方式，尋找敏感度更高的標志物對大規模人群進行篩查是診斷早期NSCLC的重要方式。

細胞出現癌變時，其含有的角蛋白碎片會降解形成一種可溶性物質，直接進入患者血液中，并釋放出大量CYFRA21-1，導致患者CYFRA21-1異常上升[11]。CYFRA21-1是一種絲狀物質，也是診斷NSCLC的主要標志物，在對NSCLC的診斷及預后預測中十分重要[12]。本文研究結果顯示NSCLC患者的CYFRA21-1水平較正常健康人群高，這與既往文獻報道相符合[13]。進一步說明CYFRA21-1為NSCLC患者早期診斷的重要標志物。

有相關研究指出，MIC-1參與了腫瘤細胞耐藥及腫瘤細胞的轉移、增殖，為腫瘤的發展提供了一定作用，并且MIC-1的高水平表達也與患者預后具有緊密聯系[14]。文中結果顯示，NSCLC患者的MIC-1水平較正常健康人群高，提示MIC-1在NSCLC患者早期便開始異常升高，此時檢測患者機體中MIC-1水平具有重要意義。

SCC最早發現存在宮頸鱗狀細胞癌組織中，屬腫瘤抗原的一種類型，據相關文獻報道，SCC多見于頭頸、子宮頸等鱗狀上皮細胞漿中，其高水平表達多與腫瘤疾病有關[15]。本文結果顯示NSCLC患者的SCC水平較正常健康人群高，這與上述研究結果報道一致。證實了SCC不僅在宮頸癌中呈現高水平表達，還在肺癌患者機體中異常上升。

本研究發現，MIC-1、SCC、CYFRA21-1三者聯合檢測的AUC最大，為0.992，說明通過檢測SCC、MIC-1、CYFRA21-1的水平對早期NSCLC的診斷具有一定價值。同時本研究結果顯示腫瘤直徑>4 cm、腫瘤類型(腺癌)、MIC-1>1000 pg/ml、SCC>3.3 mg/L、CYFRA21-1>2.5 μg/L是影響NSCLC患者預后的獨立危險因素，這與既往研究結果相似[16，17]。

綜上所述，相較于健康人群，早期NSCLC患者體內的MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平均異常升高；聯合三者檢測有助于早期非小細胞肺癌的診斷。且腫瘤直徑、腫瘤類型、MIC-1、SCC、CYFRA21-1是影響NSCLC患者預后的獨立危險因素。