聯合血清人附睪分泌蛋白4、血管內皮細胞生長因子、白細胞分化抗原147檢測在肺癌診斷及淋巴結轉移監測中的價值

杜煒瑋，段 錚，胡 斌

(河南省中醫院/河南中醫藥大學第二附屬醫院，河南 鄭州450002)

肺癌是常見的惡性疾病，發病率、死亡率較高[1]。肺癌早期多無特異性臨床癥狀，導致臨床早期診斷難度較大，患者5年生存率不超過20%[2]。因此，早期診治對患者具有重要意義，可提高患者遠期生存率。血清人附睪分泌蛋白4(HE4)在多種惡性疾病中呈高表達[3]。血管內皮細胞生長因子(VEGF)在腫瘤營養供給、生長過程中具有重要作用。白細胞分化抗原147(CD147)可誘導細胞基質金屬蛋白酶誘導因子產生，促進腫瘤侵襲遷移[4]。HE4、VEGF、CD147單一檢測在診斷肺癌及淋巴結轉移的監測中存在一定局限性[5]。為探討上述因子聯合檢測是否有助于提高其診斷價值，本研究通過對肺癌患者上述因子水平進行分析，旨在為臨床診治提供可靠意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年11月至2021年11月我院收治的112例肺癌患者。納入標準：①均經手術或病理穿刺活檢確診；②既往無肺部手術史；③臨床資料齊全；④未合并肺部其他疾病。排除標準：①術前行放療、化療等治療者；②中途退出或死亡者；③妊娠期或哺乳期女性。男71例，女41例，年齡30～84歲[(48.69±11.05)歲]；淋巴結轉移49例。選取同期健康體檢者62例為健康組，男37例，女25例，年齡31～84歲[(49.11±10.85)歲]。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2 方法所有受檢者均空腹12 h以上，采集晨起空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min離心15 min，分離血清。電化學發光法檢測HE4，酶聯免疫吸附法檢測VEGF、CD147。試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司提供。具體操作方法嚴格按照說明書進行。參考范圍[6]：HE4<105 pg/L，VEGF<78 pg/ml，CD147<3.15 ng/L。

1.3 觀察指標①比較兩組HE4、VEGF、CD147水平。②分析肺癌淋巴結是否轉移患者HE4、VEGF、CD147水平及影響淋巴結轉移的因素。③分析HE4、VEGF、CD147對肺癌的診斷價值。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗；影響因素分析采用Logistic回歸分析；繪制ROC曲線分析診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組HE4、VEGF、CD147水平比較肺癌組HE4、VEGF、CD147水平均高于健康組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HE4、VEGF、CD147水平比較

2.2 肺癌淋巴結是否轉移患者HE4、VEGF、CD147水平比較轉移組HE4、VEGF、CD147水平均高于未轉移組(P<0.05)。見表2。

表2 肺癌淋巴結是否轉移患者各因子水平比較

2.3 肺癌淋巴結轉移的影響因素分析腫瘤直徑、分化程度、胸膜侵襲、HE4、VEGF、CD147均是影響肺癌淋巴結轉移的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 肺癌淋巴結轉移的影響因素分析

2.4 HE4、VEGF、CD147對肺癌的診斷價值HE4、VEGF、CD147聯合檢測AUC、敏感度、特異度分別為0.913、0.825、0.820。見表4及圖1。

表4 HE4、VEGF、CD147對肺癌的診斷價值

圖1 HE4、VEGF、CD147診斷肺癌ROC曲線圖

3 討論

據WHO顯示，近幾年來，肺癌病死率仍高居不下，且有上升趨勢[7]。我國每年死于肺癌的人數約60萬人，肺癌發展至晚期時，患者遠期生存率不高。早期診治、及時發現病灶局部復發或轉移是提高療效、改善患者預后的關鍵。目前隨著免疫學研究、分子生物學的進步與發展，腫瘤標志物在肺癌早期篩查、輔助診斷、預后復發轉移等方面得以廣泛應用[8，9]。

HE4是存在于人附睪組織中的腫瘤標志物，具有免疫保護的作用。HE4蛋白主要由5個外顯子與4個內含子組成[10]。已有報道證實，HE4可評估肺癌臨床療效、預后復發與轉移情況[11]。本研究中，與健康組比，肺癌組HE4水平更高，尤其是存在淋巴結轉移的肺癌患者，與上述報道相符。通過Logistic回歸分析發現，HE4是影響肺癌淋巴結轉移的危險因素之一。但王英等[12]認為，HE4對肺癌淋巴結轉移的影響無統計學意義，與本研究報道不符，推測與樣本量、患者自身疾病史等因素可能有關。

VEGF屬于一種促血管內皮細胞生長因子[13]。機體正常生理狀況下，血管生成因子與內源性血管生成抑制因子處于平衡狀態，血管生成受到抑制，VEGF無明顯表達[14]。但在腫瘤、創傷等病理情況下，組織發生缺血、缺氧， 會導致VEGF水平異常增高。陳堅等[15]發現，VEGF在肺癌組織增殖、淋巴結轉移過程中具有重要作用。本研究發現，VEGF在肺癌患者中明顯增高，且其表達與淋巴結轉移存在緊密聯系。由此可見，肺癌患者在出現淋巴結轉移時，由于癌細胞大量分泌的VEGF而引起患者血中VEGF表達增高，可能預示患者預后不良。

CD147是可通過多種途徑誘導巨噬細胞產生基質金屬蛋白酶的一種蛋白，可促進腫瘤細胞轉移、侵襲[16]。最新報道發現，正常組織中，CD147的表達有限，但在惡性腫瘤中表達會明顯增高，如肺癌、胃癌等[17]。本研究與上述報道相符，且通過對比有無淋巴結轉移的肺癌患者發現，存在淋巴結轉移者CD147水平更高，是影響肺癌淋巴結轉移的因素之一，上述結果與近年來的相關報道相呼應[18，19]。如Janna等[20]對肺癌細胞株進行CD147基因沉默后發現，CD147基因沉默可降低癌細胞中β-catenin、MMP2、MMP9水平，進而抑制細胞增殖與遷移。此外，本研究還首次探究了聯合HE4、VEGF、CD147檢測對肺癌的診斷價值，結果顯示，上述因子聯合檢測診斷肺癌的敏感性、特異性及AUC更高，與各指標單獨檢測比較差異顯著。提示聯合診斷可有效提高肺癌診斷效能的作用將進一步突顯。