中成藥聯合β受體阻滯劑治療冠心病室性早搏網狀Meta分析

史勝楠，鄧艷萍，劉建勛，王培利

1.中國中醫科學院西苑醫院基礎醫學研究所中藥藥理北京市重點實驗室，北京 100091；

2.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；

3.中國中醫科學院西苑醫院國家中醫心血管病醫學研究中心，北京 100091

《中國心血管健康與疾病報告2019》指出，我國冠心病的發病率和病死率持續增加，嚴重影響我國人民的健康。室性早搏是冠心病常見的并發癥，也是不良心血管事件和全因死亡的高危險因素之一，其發生機制可能與心肌瘢痕形成后心肌細胞膜電位不穩定，產生不均勻傳導和不應期的區域有關。西醫治療包括β受體阻滯劑、離子通道阻滯劑和細胞膜穩定劑等。但抗心律失常藥物并不能降低遠期死亡率，可導致心律失常，短期療效也受到循證醫學的質疑。非藥物療法如射頻消融術又因價格高、復發率高及適應證限制多等問題而難以推廣。

冠心病室性早搏屬中醫學“胸痹”“心悸”“怔忡”“驚悸”范疇，為本虛標實之證。本虛為氣血陰陽虧虛，標實為血瘀、痰濁、水飲、寒凝，多采用活血化瘀、益氣、溫陽、養陰、化痰、清熱等治法，多種劑型的中成藥被開發并廣泛應用于臨床。本研究通過網狀Meta分析比較不同中成藥治療冠心病室性早搏的療效差異，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library建庫至2020年11月1日中成藥治療冠心病室性早搏隨機對照試驗（RCT）文獻。中文數據庫檢索詞：冠心病室性早搏、室早、室性期前收縮、室性過早搏動、頻發性室性期前收縮、偶發性室性期前收縮、中藥、中西醫、中成藥、片、丸、散、口服液、膠囊、顆粒、隨機、隨機對照、RCT。英文數據庫檢索詞：Coronary Heart Disease、

Ventricular Premature Complexes、Premature ventricular contractions、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、randomized controlled trial。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

納入研究為中成藥治療冠心病室性早搏RCT，語種不限。

1.2.2 研究對象符合冠心病和室性早搏的臨床診斷標準，年齡＞18歲，性別和種族不限。

1.2.3 干預措施

β受體阻滯劑是冠心病二級預防的基礎藥物之一，也是唯一被證實能夠改善室性早搏遠期預后、降低病死率且安全有效的藥物，常用藥物有酒石酸美托洛爾、比索洛爾等。故選擇采用酒石酸美托洛爾/比索洛爾（不限劑型）作為對照組干預措施，試驗組采用酒石酸美托洛爾/比索洛爾聯合中成藥（經藥品監管部門批準上市）。

1.2.4 結局指標

①室性早搏療效、臨床癥狀療效。顯效：心電圖或動態心電圖檢查恢復正常或室性早搏減少90%以上，胸悶、心悸臨床癥狀消失或明顯改善；有效：室性早搏減少50%～90%，胸悶、心悸有所改善；無效：室性早搏減少＜50%或無變化，胸悶、心悸無變化。總有效率（%）＝（顯效例數＋有效例數）÷總例數×100%。②不良反應。

1.3 排除標準

①學位論文、會議論文、重復發表的文獻、綜述、系統評價、動物實驗；②干預措施為多種中成藥聯用；③數據資料報告不全或無法獲取全文；④試驗組或對照組的樣本量＜30例；⑤快速性心律失常或緩慢性心律失常伴其他合并癥的研究，其他器質性疾病引起的室性早搏；⑥RCT數量少于3篇的中成藥品種。

1.4 文獻篩選、資料提取及質量評價

由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取。通過NoteExpress3.2軟件查找重復文獻，根據納排標準進行二次篩選與手工查重。將文獻研究方法、患者基線特征、干預/對照措施、療程、結局指標歸納至資料提取表。對數據進行交叉核對，采用Cochrane系統評價員手冊5.3推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價。意見不統一時請第3名研究者協助解決。

1.5 統計學方法

本研究結局指標為二分類變量，采用比值比（OR）作為效應量，并計算相應的95%置信區間（CI）。采用Stata15.0進行基于頻率學框架的網狀Meta分析，利用Network組命令進行數據處理，將不同干預措施間存在的間接關系用網絡證據圖表示，計算累積排序曲線下面積（SURCA），比較不同干預措施間的療效差異，繪制“比較-校正”圖評估納入研究的發表偏倚。網絡證據圖中，圓點代表樣本量，各點間線代表研究數量；SUCRA用百分數表示，當SUCRA為100%時提示該治療為網絡中最有效，值越大表示網絡中干預等級越好。不一致性檢驗主要用于評估直接比較結果和間接比較結果的一致程度，鑒于本研究中3個結局指標均未形成閉合環，故不進行不一致性檢驗。本研究嚴格按照系統評價和網狀Meta分析優先報告條目（PRISMA）進行報告。

2 結果

2.1 文獻檢索

初步檢索得到7 557篇文獻，其中CNKI 1 077篇、VIP 1 023篇、萬方數據3 798篇、CBM 1 633篇、PubMed 6篇、Embase 6篇、Cochrane Library 14篇。經篩選最終納入52項研究，均為中文文獻，篩選流程詳見本文OSID碼。

2.2 納入研究基本特征

52項研究的樣本量為30～80例，總樣本量5 615例，其中試驗組2 824例、對照組2 791例。共涉及4種中成藥：穩心顆粒（A）、益心舒膠囊（B）、參松養心膠囊（C）、通脈養心丸（D）。納入研究基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入研究的質量評價

52項研究均采用隨機分配方法，僅 11項注明隨機數字表分配法；1項提及雙盲，其余均未明確報告隨機分配隱藏方法和盲法；52項結果皆完整；因無法獲取研究注冊方案，故結合文獻方法學和研究結果查看，2項因方法學部分與研究結果報告不一致評估為高風險；其他偏倚來源為不清楚。納入研究偏倚風險評價見圖1。

圖1 納入文獻偏倚風險評價

2.4 室性早搏療效

2.4.1 室性早搏證據網絡

52項研究報道了室性早搏有效率，涉及4種中成藥，4個直接比較，對照組皆為β受體阻滯劑，無閉合環形成，各干預措施的網狀關系見圖2。穩心顆粒聯合β受體阻滯劑的研究數量最多（29項），其次為參松養心膠囊聯合β受體阻滯劑（12項）。

圖2 室性早搏療效網絡證據

2.4.2 室性早搏網狀Meta分析

共產生10個兩兩比較，其中4個比較的差異有統計學意義：A＋E、B＋E、C＋E、D＋E的療效優于E組，見表2。根據SUCRA值對5種干預措施進行排序：C＋E（92.4%）＞A＋E（67.5%）＞B＋E（48.4%）＞D＋E（41.6%）＞E（0.2%），參松養心膠囊聯合β受體阻滯劑療效最佳，見圖3。

表2 室性早搏療效的網狀Meta分析[OR（95%CI）]

圖3 室性早搏療效累積概率排序

2.5 臨床癥狀療效

2.5.1 臨床癥狀療效證據網絡

21項報道了臨床癥狀療效，涉及4種中成藥。

4個直接比較，各干預措施的網狀關系見圖4。穩心顆粒聯合β受體阻滯劑的研究數量最多（11項），其次為參松養心膠囊聯合β受體阻滯劑（4項）。

圖4 臨床癥狀療效網絡證據

2.5.2 臨床癥狀療效網狀Meta分析

共產生了10個兩兩比較，其中6個比較的差異有統計學意義：A＋E、B＋E、C＋E、D＋E療效優于E組，A＋E、C＋E組療效優于B＋E組，見表3。根據SUCRA值對5種干預措施進行排序：C＋E（86.6%）＞A＋E（72.3%）＞D＋E（63.5%）＞B＋E（27.6%）＞E（0.1%），參松養心膠囊聯合β受體阻滯劑療效最佳，見圖5。

圖5 臨床癥狀療效累積概率排序

表3 臨床癥狀療效的網狀Meta分析[OR（95%CI）]

2.6 發表偏倚

對室性早搏療效、臨床癥狀療效2項效應指標生成倒漏斗圖，結果顯示對稱度不佳，提示可能存在一定的發表偏倚，見圖6。

圖6 室性早搏療效及臨床癥狀療效校正-比較漏斗圖

2.7 不良反應/事件

30項研究報告了不良反應（詳見OSID碼）。其中A＋E組的不良反應率低于E組，差異有統計學意義，其余組間比較差異無統計學意義，見表4。表明相較于單用β受體阻滯劑，聯合穩心顆粒發生不良反應概率更低。

表4 不良反應的網狀Meta分析[OR（95%CI）]

3 討論

本研究結果顯示，β受體阻滯劑聯合穩心顆粒、參松養心膠囊、益心舒膠囊、通脈養心丸在改善室性早搏療效和緩解臨床癥狀方面均優于單純β受體阻滯劑治療，其中參松養心膠囊聯合β受體阻滯劑療效最佳。參松養心膠囊以人參為君藥益氣安神，輔以麥冬、五味子、桑寄生、山萸肉養陰、滋補肝腎，佐以土鱉蟲化瘀通絡，甘松引諸藥入心經，整體發揮益氣養心、定悸復脈的作用。現代藥理研究發現，參松養心膠囊可抑制多條離子通道，維持心肌細胞膜電位穩定，同時調節心臟自主神經功能，降低心肌自律性，改善心臟傳導功能，以發揮廣譜抗心律失常的作用。本研究結果仍需高質量RCT進一步驗證。

在不良反應/事件方面，單純β受體阻滯劑和聯用中成藥均在一定程度上出現了竇性心動過緩、頭暈及胃腸道反應，由于納入研究較少，且存在藥物用法、用量的差異，尚不能確定中成藥與不良反應之間的相關性。

本研究尚存在局限性：①僅11篇文獻提及隨機分配方式；52項研究均未說明分配隱藏及盲法，可能存在選擇和實施偏倚；部分文獻選擇性報告了研究結果；灰色文獻、會議論文、學位論文被排除，存在一定的發表偏倚，導致納入文獻總體質量偏低。②原始文獻中疾病的診斷標準、用藥劑量、療程等不一致，導致本研究異質性較大，影響檢驗效能。③多數原始研究未對患者進行辨證分型，不同證型采用了統一的干預措施，影響臨床療效。④本研究所有結局指標的網絡證據圖均未形成閉合環，僅涉及中成藥之間的間接比較，影響結果可信度。⑤本次納入文獻中，僅趙殿華的研究將心血管事件作為結局指標進行了療效評估。雖然中西醫結合治療可顯著減輕冠心病室性早搏患者的臨床癥狀，但能否有效減少心血管事件發生、改善預后并沒有確切的循證依據。

中醫藥的臨床研究多集中于小樣本的病例觀察，試驗方案設計不夠嚴謹，未嚴格遵循“隨機、對照、重復、盲法”四大原則，辨證辨病及療效評定缺乏統一標準，使研究結論權威性下降，也制約了中醫藥的國際化。今后的研究應立足于中醫特色，利用循證醫學方法，開展大樣本、多中心的RCT，為中醫臨床決策提供令人信服的證據。