維生素對輕度認知功能障礙干預效果的Meta分析

張蘊偉 牛玉宏 (上海市衛生和健康發展研究中心 上海市醫學科學技術情報研究所，上海 200000)

隨著我國老齡化進程的加深，老年人健康已經成為全社會共同關注的話題。認知障礙是老年人群中發生率高、發展形勢快、疾病負擔重的一類疾病，由于認知障礙不可逆轉，因此對于該疾病的早期干預顯得尤為重要。輕度認知功能障礙(MCI)被認為是發生在認知障礙臨床前期的一種綜合征，如果在MCI階段進行早期干預，可以延緩病情進展，提高患者生活質量，降低疾病負擔〔1〕。根據目前的研究報道，我國MCI的總體患病率約11%，不同年齡階段患病率存在差異〔2，3〕。目前對于MCI患者的干預包括運動干預、記憶干預、飲食干預和社會干預等一系列方式。雖然目前對MCI患者的飲食干預還無相關指南，但維生素作為從食物中獲取的一種重要營養素，已經成為飲食干預的重要部分。有研究證明維生素C、維生素A和維生素E等具有抗氧化作用，能改善血管炎性反應，而B族維生素缺乏會導致三羧酸循環障礙，無法維持腦內氧化代謝平衡，引起認知功能減退、選擇性的神經元死亡〔4〕。有研究發現血管型MCI患者維生素D缺乏尤為嚴重〔5〕。李青等〔6〕病例對照研究發現，MCI組人群血清中葉酸和維生素B12的濃度顯著低于對照組，高水平血清葉酸和維生素B12可能是MCI發生的保護因素。鑒于維生素種類繁多，干預結局的評價指標多樣，干預效果存在爭議性，因此有必要對該領域原始研究進行篩選和二次研究，以探討目前維生素對MCI的干預效果，為維生素在MCI患者的臨床干預治療提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 使用計算機檢索數據庫中關于維生素干預MCI人群的隨機對照試驗(RCT)研究。英文數據庫選取Pub Med、EMBASE、Web of Science，中文數據庫選取CNKI、萬方、維普。檢索時限為建庫至2019年12月。檢索詞包括“輕度認知功能障礙”“輕度認知功能損害”“維生素”“mild cognitive impairment”“MCI”“vitamin”，檢索時根據各數據庫的檢索特點制定相應的檢索式。

1.2納入與排除標準 納入標準：①國內外近10年發表的關于維生素對MCI人群干預的效果研究；②RCT提供干預(T)組與對照(C)組人數，研究對象為年齡≥55歲的MCI患者；③提供具體的干預措施、干預所采用的維生素種類和劑量、干預周期；④認知功能測量的指標為簡易智力狀態檢查(MMSE)量表或蒙特利爾認知評估(MoCA)量表，并提供干預前后得分的均數和標準差。對于極少數無全文的論文采用圖書館手工檢索等方式。排除標準：①無法提取數據的文獻；②重復發表的文獻；③非中英文文獻。

1.3文獻篩選 文獻篩選由兩名研究人員獨立進行。研究人員分別閱讀文獻的摘要，初篩出可能符合本研究的文獻，再通過閱讀全文，篩選出符合納入標準的研究。對于有爭議的文獻，兩名研究人員先進行討論，或者請第三方仲裁，有必要時聯系作者獲取更多信息。

1.4資料提取 采用標準化數據提取表提取數據，包括一般資料(第一作者的姓名、出版時間和國家)，研究資料(樣本大小、研究對象年齡、干預方式、干預持續的時間、干預前后認知評估得分數據等)，方法學質量(是否隨機分組、是否運用盲法、是否失訪)，計算總效應的數據(干預組和對照組在干預前后認知評估得分數據差值的均數和標準差)。

1.5統計學分析 采用Review Manager5.3軟件進行χ2檢驗(檢驗水準為α=0.1)，并結合I2統計量進行評價。若異質性檢驗結果I2<50%，則采用固定效應模型進行Meta分析；若異質性檢驗結果I2≥50%，則說明各研究結果間存在統計學異質性，需進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床和方法學的異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1文獻篩選流程和結果 數據庫檢索獲得文獻700篇，經過閱讀文獻標題和摘要初篩得到153篇，經過全文復篩得到21篇，排除無對照組1篇、無主要結局指標10篇、數據不符合要求2篇，最終納入定性與定量分析文獻8篇。

2.2納入研究的基本特征比較 本研究共納入714例MCI患者，干預組360例，對照組354例。表1展示了納入定量分析的8項研究〔7～14〕的基本特征。其中2項國外研究分別報道了維生素對意大利〔7〕和英國〔8〕的部分MCI人群的干預效果。6項〔9～14〕國內研究報道了中國維生素干預與MCI老人認知情況的關聯性。維生素干預時間為1～24個月，有5項研究〔7，8，11，12，14〕單選用MMSE量表作為結局指標，1項研究〔10〕單選用MoCA量表作為結局指標，2項研究〔9，13〕同時選用以上兩種量表作為結局指標。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的偏倚風險評價 研究〔9～12，14〕采用隨機數字表法作為隨機方法，研究〔7〕采用計算機軟件隨機、研究〔8〕采用電話隨機法、研究〔13〕采用拋硬幣法作為隨機方法；在盲法選擇上，研究〔7〕為雙盲、研究〔8〕為三盲、研究〔12〕為單盲，其他研究〔9～11，13，14〕不清楚；研究〔8〕有43例失訪，研究〔9〕數據完整，其余研究〔7，10～14〕數據完整性不清楚；研究〔7～14〕選擇性報告結果均不清楚，其他偏倚來源均不清楚。

2.4Meta分析結果

2.4.1定性分析結果 8項研究〔7～14〕涉及維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、生物素和葉酸等6種維生素對MCI老年人群的干預，其中選用維生素B12和葉酸干預的研究較多。僅使用葉酸干預的2項等〔8，12〕研究均發現葉酸能改善MCI患者的認知功能，僅使用維生素C干預的研究〔13〕顯示能改善MCI患者MMSE量表和MoCA量表的得分，4項〔9～11，4〕同類研究顯示維生素B12聯合葉酸對MCI人群MMSE量表得分無顯著影響，但該干預方式可能能改善MCI患者MoCA量表的分數〔9〕。

2.4.2定量分析結果 將8篇文獻〔7～14〕納入固定效應模型，結果顯示異質性I2>50%。分析原因如下：有兩項研究〔11，14〕并未使用維生素空白對照，而是給C組僅服用維生素E，在方法學上與其他研究存在明顯異質性；另有一項研究〔9〕觀察的是伴高同型半胱氨酸血癥的MCI人群，臨床異質性較大，故將以上3篇研究納入2.4.3的亞組分析中。將其余5篇研究納入固定效應模型，滿足I2小于50%。結果顯示兩組在MMSE量表評分有顯著差異〔SMD=1.33，95%CI(1.13～1.53)，P<0.000 01〕。兩組MoCA量表評分也有顯著差異〔SMD=1.14，95%CI(0.72～1.57)，P<0.000 01〕，且MMSE量表的差異性比MoCA量表更為顯著。見圖1。

圖1 兩組認知功能比較的Meta分析

2.4.3不同種類維生素對MCI患者干預效果的分析 為比較不同種類維生素對MCI患者干預效果，選取維生素干預種類相同的研究進行分析。可以看出，僅使用葉酸干預的兩項研究〔8，12〕中，兩組MMSE量表評分有顯著差異〔SMD=1.31，95%CI(1.09～1.53)，P<0.000 01〕，見圖2。使用葉酸聯合維生素B12干預的研究〔9，11，14〕中，兩組MMSE量表評分有顯著差異〔SMD=0.30，95%CI(0.05～0.56)，P=0.02〕，且單葉酸干預的效果可能優于葉酸聯合維生素B12干預，見圖3。

圖2 僅使用葉酸對MCI患者干預效果的Meta分析

圖3 葉酸聯合維生素B12對MCI患者干預效果的Meta分析

3 討 論

固定效應模型Meta分析顯示，維生素干預使得T組MMSE量表評分和MoCA量表評分均顯著高于C組；僅葉酸干預及葉酸聯合維生素B12干預均能改善MCI患者的認知功能，后者的干預效果更好，其余維生素的干預效果還有待更多研究討論。此外，本研究發現對相同群體實施相同的干預措施時，會存在MMSE量表和MoCA量表結果不一致的情況，這可能是由于兩種量表評估角度有差異，評價條目的背景有所不同。相比于MMSE量表，MoCA量表對評估對象的文化程度要求較高，且條目更多。有研究認為MoCA量表對MCI人群的敏感性高于MMSE量表〔15，16〕，但由于MMSE量表更為簡潔，評估時間更短，實施更便捷，所以在應用中較多研究者選擇后者。有學者發現，MCI患者血清中維生素D、葉酸和維生素B12的濃度顯著低于對照組〔5，6〕。但也有研究未發現維生素對MCI患者認知功能存在影響。一項老年男性的隊列研究顯示，基線維生素D水平與認知障礙的發生并無顯著性關聯〔17〕，除此之外，關于維生素影響認知功能的機制學研究也不在少數。一項以新疆漢族老年人為對象的研究顯示，血清維生素D含量下降可能影響MCI的發生發展，但未發現MCI患者中維生素D水平與其受體基因ApaI、BsmI兩個位點多態性有關聯〔18〕。而另一項維吾爾族老年人的調查發現，維生素D受體上同時攜帶有BsmI(TT)和ApaI(AA)基因型可能與MCI發病相關〔19〕。張松筠等〔13〕則探討了維生素C對2型糖尿病患者認知功能的影響，發現維生素C可能通過減輕氧化應激，從而改善MCI患者的狀況。

本Meta分析發現維生素干預可能改善MCI人群的認知功能，為MCI的臨床治療提供了循證醫學證據。飲食干預相對于藥物治療來說，是較為安全和較易被接受的方式，且減緩MCI人群認知功能的下降對于降低失智癥的疾病負擔意義重大。但本研究也存在一定的局限性。一是本研究僅納入中、英文文獻，可能存在發表偏倚；二是納入研究的維生素種類、干預時間、頻率不一致，可能對結局指標構成影響。