化痰開(kāi)痹湯對(duì)痰濁型難治性冠心病心絞痛患者療效及Lp-PLA2、MCP-1、sICAM-1的影響

韓景波 陳卿倩 呂艷杭 吳姍姍 王慶高 雷貽祿 蘇博慧 邢俊娥 李海沅

(廣西中醫(yī)藥大學(xué) 1第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023；2研究生學(xué)院)

冠心病又稱冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，好發(fā)于中老年人群，是因血管發(fā)生動(dòng)脈硬化病變引起的血管狹窄或阻塞導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足而表現(xiàn)為心絞痛〔1〕。研究證實(shí)血小板聚集及血栓形成與冠心病心絞痛的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)〔2，3〕。近些年來(lái)，由于人們生活、飲食及作息習(xí)慣的改變，冠心病心絞痛患者發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化、發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。冠心病心絞痛未得到及時(shí)處理可進(jìn)一步惡化為心力衰竭、急性心肌梗死等危重疾病，嚴(yán)重威脅著患者的生命安全，造成心臟不可逆轉(zhuǎn)的損害。目前臨床上對(duì)冠心病心絞痛的治療缺乏特異性靶向藥物，而且單一的西藥治療存在諸多不良反應(yīng)，如耐藥、易復(fù)發(fā)及個(gè)體差異等問(wèn)題〔4〕。研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥通過(guò)辨證論治、個(gè)體化用藥方面治療冠心病心絞痛具有較大的優(yōu)勢(shì)。中西醫(yī)結(jié)合治療難治性冠心病心絞痛是我國(guó)獨(dú)有的醫(yī)療特色，同樣也是冠心病心絞痛臨床不斷研究，有望突破的熱點(diǎn)之一。臨床前期研究證實(shí)〔5〕，化痰開(kāi)痹湯具有改善心功能、心臟微循環(huán)的功效。本研究旨在探究化痰開(kāi)痹湯治療痰濁型難治性冠心病心絞痛的臨床效果及對(duì)脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1的水平影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 病例選取于2016年3月至2019年9月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管及老年病、干部病區(qū)確診為痰濁型難治性冠心病心絞痛患者作為臨床研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組，每組55例。治療組男29例，女26例，年齡45～83歲，平均年齡(63.26±8.19)歲，病程3～12年，平均(4.23±2.13)年，心絞痛發(fā)作平均持續(xù)時(shí)間為(12.10±3.18)min，發(fā)作頻率為2～5次/d；對(duì)照組男28例，女27例，年齡46～81歲，平均年齡(62.17±8.43)歲，病程4～14年，平均(4.89±2.71)年，心絞痛發(fā)作平均持續(xù)時(shí)間為(12.67±2.98)min，發(fā)作頻率為3～5次/d。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均具有可比性，本研究方案經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，參與受試的所有患者及家屬知情試驗(yàn)的研究目的、研究方法及可能存在的不良反應(yīng)，并且均簽署知情同意書(shū)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療建議》〔6〕和《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》〔7〕相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合心電圖、放射性核素及心臟血管內(nèi)超聲顯像等檢查，診斷為冠心病心絞痛。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔8〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為痰濁痹阻型冠心病心絞痛患者。主癥：胸痛、痛有定處，如鈍痛，伴心慌胸悶、汗出，咳嗽喘促，心悸氣短而難以平臥，咯痰黏稠，心痛徹背，背痛徹心，隨勞累程度加重而加重，遷延不愈；次癥：頭暈?zāi)垦＃秤徽瘛⒈沅纭⑸噘|(zhì)暗淡胖大或邊有齒痕，苔濁膩或白滑，脈弦滑或滑數(shù)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；能夠接受檢查及隨訪者；心絞痛發(fā)作次數(shù)≥6次/w。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重的精神障礙患者；②孕婦及哺乳期婦女；③有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④患者資料不全者；⑤血液病及腫瘤患者；⑥不能配合接受治療及檢測(cè)等。

1.5治療方法 兩組均采用西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)抗冠心病心絞痛，包括禁止吸煙飲酒，調(diào)節(jié)飲食，規(guī)律作息，適當(dāng)保持運(yùn)動(dòng)，減輕精神負(fù)擔(dān)，單硝酸異山梨酯片擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈(印度太陽(yáng)藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)SKT0772)；拜阿司匹林腸溶片抗血小板(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào)BJ45336)；阿托伐他汀調(diào)脂(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)170629)；發(fā)作時(shí)予硝酸甘油(印度太陽(yáng)藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)SKT0772)。治療組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用化痰開(kāi)痹湯(茯苓15 g、桂枝12 g、白術(shù)12 g、甘草6 g、澤瀉9 g、生姜9 g、荷葉6 g、石菖蒲9 g、法半夏9 g、肉蓯蓉9 g、瓜蔞皮10 g、薤白15 g、山楂9 g、黃芪10 g)，以上藥物均由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房制劑室制備，每劑囑患者煎汁450 ml，分早、中、晚3次溫服，每次服用150 ml，共6個(gè)月。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn) 可根據(jù)癥狀、體征及心電圖變化進(jìn)行判斷。臨床癥狀、體征明顯改善，每日心絞痛發(fā)作頻率減少>80%，硝酸甘油使用量降低>60%，患者靜息狀態(tài)下心電圖S-T段及倒置T波均恢復(fù)正常為顯效；臨床癥狀好轉(zhuǎn)、體征好轉(zhuǎn)或不變，每日心絞痛發(fā)作頻率減少50%～80%，硝酸甘油使用量降低30%～60%，患者靜息狀態(tài)下心電圖S-T段回升大于0.05 mV，倒置T波變淺幅度>50%為有效；臨床癥狀、體征改善程度，每日心絞痛頻率減少及硝酸甘油使用量降低幅度均未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，甚至進(jìn)一步加重為無(wú)效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7觀察指標(biāo) (1)觀察兩組臨床總有效率。(2)觀察兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評(píng)分，包括胸痛、心慌胸悶、四肢乏力、氣促、心悸怔忡、煩躁、發(fā)熱、口干、口苦、大便、小便等，每項(xiàng)根據(jù)重(癥狀嚴(yán)重)、中(中度癥狀)、輕(輕度癥狀)、無(wú)(無(wú)癥狀)分別計(jì)3分、2分、1分、0分。(3)觀察兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間的情況。(4)兩組分別于治療前后進(jìn)行彩色多普勒超聲儀檢測(cè)心功能指標(biāo)，主要項(xiàng)目包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)。(5)兩組分別于治療前后采用全自動(dòng)血液流變學(xué)指標(biāo)分析儀檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括血漿黏度、血細(xì)胞比容、全血黏度低切、全血黏度高切。(6)兩組分別于治療前后采取患者肘靜脈血，采用高速離心機(jī)(HT-87型 美國(guó)圣安東生物科技有限公司)分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中Lp-PLA2、MCP-1、sICAM-1等炎性因子。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、近似t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果 治療組臨床總有效率(90.9%，顯效20例，有效30例，無(wú)效5例)明顯高于對(duì)照組(69.1%，顯效15例，有效23例，無(wú)效17例；P<0.05)。

2.2兩組治療前后的中醫(yī)癥狀積分 兩組治療前中醫(yī)癥狀積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組中醫(yī)癥狀積分均有顯著改善(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組改善更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3兩組治療前后心功能變化 兩組治療前各心功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組LVESV、LVEDV均較治療前明顯降低(P<0.05)，LVEF較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組變化顯著(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分及心功能比較

2.4兩組治療前后的心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間的變化 兩組治療前心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間均有明顯改善(P<0.05)，且治療組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組的(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.5兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)的變化 兩組治療前血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平均無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.6兩組治療前后炎性因子變化 兩組治療前Lp-PLA2、MCP-1、sICAM-1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組Lp-PLA2、MCP-1、sICAM-1均較治療前顯著改善(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表2 兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù) 時(shí)間比較

表3 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化

表4 兩組治療前后炎性因子變化

3 討 論

冠心病心絞痛是臨床上發(fā)病率及致死率最高的心血管疾病之一，其發(fā)生發(fā)展與冠狀動(dòng)脈血管壁發(fā)生脂質(zhì)沉著、血栓形成及血液微循環(huán)障礙、局部炎癥反應(yīng)加劇誘發(fā)的微血管阻塞等因素相關(guān)〔9〕。研究證實(shí)，吸煙、胰島素抵抗、高血壓、肥胖、年齡、家族史、糖尿病及血脂異常等是冠心病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素〔10，11〕。流行病學(xué)研究顯示〔12〕，我國(guó)城市冠心病心絞痛患者發(fā)生率高達(dá)6.6%，農(nóng)村發(fā)病率達(dá)5.6%，呈逐年上升及不斷年輕化趨勢(shì)。目前臨床上主要以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善血脂代謝及抗血小板聚集等方面入手。但是單一的西醫(yī)藥治療存在易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)大等問(wèn)題。

中醫(yī)藥療法較低的不良反應(yīng)及較好的治療效果在冠心病心絞痛治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)〔13，14〕。中醫(yī)學(xué)上并沒(méi)有冠心病病名，將冠心病心絞痛歸屬于“厥心痛”“胸痹”等范疇，其病位在心，在《金匱要略》中敘述其主要病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦”，責(zé)之于心陽(yáng)、腎陽(yáng)、脾陽(yáng)虧虛為本，寒凝、痰濁、血瘀為標(biāo)，基本病因病機(jī)為“痰濁痹阻、陽(yáng)氣虛弱”，與飲食不節(jié)，情志過(guò)極及勞逸失度有關(guān)，治療多從益氣溫陽(yáng)，化痰通痹入手。胸痹多是痰與毒從化的結(jié)果，陽(yáng)虛與痰濁共同參與胸痹的病程進(jìn)展，治療時(shí)多以益氣溫陽(yáng)、化痰通痹為基本大法。筆者自擬的化痰開(kāi)痹湯是由瓜蔞薤白半夏湯與苓桂術(shù)甘湯兩方化裁加減而來(lái)，其中肉蓯蓉以補(bǔ)腎陽(yáng)益精血，鼓動(dòng)腎中之陽(yáng)氣；配白術(shù)、黃芪、甘草調(diào)達(dá)氣機(jī)促進(jìn)氣道推動(dòng)功能；瓜蔞皮以滌痰寬胸散結(jié)；薤白溫陽(yáng)祛痰；配石菖蒲與法半夏加強(qiáng)化痰通絡(luò)；桂枝溫經(jīng)散寒以通絡(luò)；茯苓養(yǎng)心利水、健脾滲濕；佐澤瀉以利水滲濕加強(qiáng)健脾利水以祛痰。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明山楂、荷葉具有降低血脂，穩(wěn)定斑塊的作用，全方共奏益氣溫陽(yáng)，化痰通絡(luò)之功效。

冠心病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，局部炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在可能是引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮受損及斑塊破裂等獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔15，16〕。機(jī)體的炎癥反應(yīng)可加劇冠心病心絞痛的發(fā)生發(fā)展，其中Lp-PLA2主要由血管內(nèi)肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞分泌〔17〕。武金娥等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊中高表達(dá)，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊區(qū)域的磷脂酶，可加速炎癥因子的生成速度，從而促進(jìn)冠心病的發(fā)生發(fā)展。MCP-1是機(jī)體發(fā)生急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物之一，張舒媚等〔19〕發(fā)現(xiàn)其含量與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。sICAM-1亦是機(jī)體炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，sICAM-1參與機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損害及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，可有效反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)損傷程度〔20〕。本研究結(jié)果顯示化痰開(kāi)痹湯可通過(guò)減輕機(jī)體微炎癥狀態(tài)，治療冠心病心絞痛。

綜上所述，化痰開(kāi)痹湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可提高臨床效果，緩解臨床癥狀，改善心功能及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。但是其具體作用機(jī)制仍需要后期長(zhǎng)期研究以進(jìn)一步證實(shí)。